O FDA sugere alteração no rótulo alertando para o aumento do risco de acidose láctica em pacientes com disfunção renal grave.
A metformina, um agente de primeira linha usado no tratamento do Diabetes mellitus Tipo 2 (DM2), é promovida por seu baixo custo e tolerabilidade geral. Anteriormente, o rótulo do medicamento da metformina afirmava que era contra-indicado para aqueles com doença renal ou disfunção (ou seja, creatinina sérica ≥1,5 mg/dL e ≥ 1,4 mg/dL em homens e mulheres, respectivamente). A preocupação com o seu uso nessa subpopulação advém da potencial acidose láctica e do acúmulo do fármaco devido à deficiente depuração renal.
No entanto, após a análise de provas e petições à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, o rótulo do medicamento foi alterado. Em 8 de abril de 2016, o FDA anunciou que o uso de metformina seria expandido e pode ser usado em pessoas que têm diabetes com insuficiência renal leve e moderada. O novo rótulo indica que o uso de metformina não é recomendado em pacientes com eGFR <30 mL/min/1,73 m2, não deve ser iniciado quando eGFR for 30-45 mL/min/1,73 m2, deve ser descontinuado quando cair abaixo de 30 mL/min/1,73 m2, e o uso deve ser avaliado se a eGFR estiver abaixo de 45 mL/min/1,73 m2. Esta decisão afeta todos os medicamentos que contêm metformina. Além disso, o rótulo fornece orientações para os profissionais de saúde que desejam prescrever a metformina em seus pacientes.
Mas por que mencionar uma mudança de alguns anos atrás? Bem, principalmente devido a recomendações de diretrizes conflitantes. Em algum estado a metformina pode ser usada com cuidado em eGFR de 30-60 mL/min/1,73 m2 e ser avaliado em 30-45 mL/min/1,73 m2. No entanto, parece que os dados anteriores sobre o uso de metformina em eGFR <60 mL/min/1,73 m2 foram ambíguos e resultados variáveis.
Em 4 de junho de 2018, um artigo publicado no JAMA Internal Medicine, avaliando o uso de metformina e acidose em uma faixa de eGFR, encontrou alguns resultados interessantes. O estudo realizado de janeiro de 2004 a 2017 utilizou informações de um grande banco de dados de registros médicos eletrônicos no Geisinger Health System. Os pacientes incluídos tiveram um diagnóstico de Diabetes e medição da creatinina sérica após o diagnóstico. A maioria das informações dos pacientes foi obtida a partir dos formulários dos pacientes, resultados laboratoriais, prescrições, códigos da CID, etc. Os pacientes foram excluídos se não tivessem medições de creatinina sérica e/ou tivessem doença renal terminal. O desfecho primário do estudo foi a hospitalização por acidose, conforme definido pelos códigos da CID-9. Finalmente, a TFGe foi calculada usando medições de creatinina sérica e a equação de DRC-Epidemiologia durante o estadiamento usou as diretrizes de Melhoria Global de Desfechos de Doenças Renais (ie <30, 30-44, 45-59, 60-89,
O estudo procurou realizar uma variedade de análises. Eles foram os seguintes: 1) comparar as características basais com base no estadiamento eGFR da linha de base; 2) risco de acidose em pessoas que tomam metformina versus aquelas que não usam metformina; 3) comparar o novo uso de metformina com o novo uso de sulfoniluréia em um estudo comparado ativo; 4) associações após excluir aqueles que tomam insulina; 5) risco de acidose em quem usa metformina em comparação com aqueles que usam sulfoniluréias.
Após a exclusão, 75.413 pacientes foram incluídos no estudo. A idade média foi de 60,4 anos, o IMC médio foi de 34,1 e a maioria era do sexo feminino (51%). No geral, um total de 2.335 internações foi causado por acidose (737 eventos em usuários de metformina vs 1598 em usuários não-metformina). A análise da acidose em usuários de metformina versus não uso teve uma razão de risco ajustada de 0,98 (IC 95% 0,89-1,08) e maior risco foi observado com o uso de metformina e menor eGFR (p=0,01). O risco com o uso de metformina não foi significativo na eGFR de >90, 60-89, 45-59 e 30-44 mL/min/1,73 m2. Por outro lado, o risco foi aumentado naqueles que tomam metformina com uma TFGe menor que 30 mL/min/1,73 m2 (HR ajustado 2,07 IC 95% 1,33-3,22).
Observando o uso de metformina ou não uso, a incidência de acidose foi principalmente associada à menor eGFR. Deve-se notar que os eventos de acidose ocorreram em várias faixas de eGFR. A incidência pode ser encontrada na Tabela 1: Incidência de Acidose. Na porção do comparador ativo do estudo, eles compararam o uso de metformina ou sulfoniluréia e acidose. No geral, a incidência de acidose foi maior no uso de sulfoniluréia em comparação com a metformina, mas as associações com a medicação e a acidose foram bastante semelhantes. Além disso, menor risco de eGFR e acidose foi maior com ambos os medicamentos. Além disso, comparando o uso de metformina com outros medicamentos hipoglicemiantes, o risco de acidose foi semelhante, mas, como observações anteriores, a acidose foi mais provável na TFGe <30 mL/min/1,73 m2.
| Tabela 1: Incidência de Acidose | |
| eGFR (mL/min/1,73 m2) | Número de eventos por 1000 pessoas-ano |
| 60 a 89 | 4 |
| 45 – 59 | 7 |
| 30 – 44 | 10 |
| <30 | 24 |
Até o final do estudo, os resultados foram bastante promissores. Os pesquisadores descobriram que o uso de metformina e os eventos de acidose que requerem hospitalização não eram prováveis em pacientes com uma eGFR de pelo menos 30 mL/min/1,73 m2. Este estudo analisou uma infinidade de associações em uma variedade de maneiras, tudo em um esforço para explicar muitas variáveis confusas (ie estágio eGFR, estadiamento da TFGe ao longo do tempo, variáveis demográficas, risco cardiovascular, medicamentos, etc.). O achado de que a acidose era improvável em pacientes tratados com metformina e tendo eGFR de pelo menos 30 mL/min/1,73 m2 foi encontrado verdadeiro em coortes ajustadas, comparador ativo, pareado por propensão e replicação. B. Lazarus, et al concluiu que esta evidência suporta as recentes alterações do rótulo do FDA, juntamente com as recomendações de outras diretrizes. Assim sendo, a metformina pode ser usada com cuidado em pacientes que têm diabetes tipo 2 com eGFR de 30-44 mL/min/1,73 m2 e podem ser usados naqueles com eGFR de 45-59 mL/min/1,73 m2. No entanto, pacientes com disfunção renal mais grave, TFGe <30 mL/min/1,73 m2, provavelmente evitariam a metformina, já que o risco de acidose estava aumentado.
Pontos Relevantes:
- A Food and Drug Administration dos EUA alterou o rótulo do medicamento metformina para ser mais específico e também mudou a medida da função renal da creatinina sérica para a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR).
- Os investigadores descobriram que o risco de acidose com o uso de metformina não era provável em pacientes com uma eGFR de pelo menos 30 mL/min/1,73 m2.
- O uso de metformina em uma TFGe de 30-60 mL/min/1,73 m2 não foi associado a um aumento do risco de acidose; no entanto, ainda deve-se ter cautela ao prescrever a metformina naqueles com disfunção renal leve a moderada.
- O uso de metformina a uma TFGe <30 mL/min/1,73 m2 está associado a maior risco de acidose e, portanto, não deve ser usado.
Referências:
Lazarus, B., Wu, A., Shin, J., Sang, Y., Alexander, C., Secora, A., Inker, L., Coresh, J., Chang, A., Grams, M. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Intern Med. 4 June 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0292.
Metformin Is Safe for Most Patients With Diabetes, Kidney Disease. DocGuide.com News. 6 June 2018. Available from: https://www.docguide.com/metformin-safe-most-patients-diabetes-kidney-disease?hash=1fb38c67&eid=64554&alrhash=2dd83c-e0e7ce4a44e4b087e4f5526c4855ba49.
FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. U.S. Food & Drug Administration. 8 April 2016. Available from:https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm.
Kaytie A. Weierstahl, Pharm.D. Candidate, LECOM School of Pharmacy.
Fonte: diabetes in control , 22 de setembro de 2018.