Exenatida uma Vez por Semana Mais Dapagliflozina uma Vez por Dia Versus Exenatida ou Dapagliflozina Isoladamente em Pacientes com DM2 Inadequadamente Controlados com Metformina em Monoterapia (DURATION-8): Um Ensaio Controlado, Randomizado, de 28 Semanas, Multicêntrico, DuploCego

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Fonte: 52 EASD Annual Meeting 2016.

Autores: Dr Juan P Frías, MD. Cristian Guja, MD, Elise Hardy, MD, Azazuddin Ahmed, MD, Fang Dong, PhD, Peter Öhman, MD Serge A Jabbour, MD †

Introdução:

Os agonistas do receptor do GLP-1 e os inibidores co-transportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) reduzem a glicemia e o peso e melhoram os fatores de risco cardiovascular através de diferentes mecanismos. Neste Estudo pretende-se comparar a eficácia e a segurança da introdução concomitante de um agonista do receptor de GLP-1 (exenatida) e um inibidor de SGLT2 (dapagliflozina) com a introdução de exenatida ou dapagliflozina isoladamente em pacientes com Diabetes Tipo 2 inadequadamente controlados com metformina.

Métodos:

O DURATION-8 foi um ensaio de fase 3, de 28 semanas, multicêntrico, duplocego, randomizado, controlado ativo, realizado em 109 centros em seis países. Adultos (com idade≥18 anos) com Diabetes Tipo 2 e controle glicêmico inadequado (HbA1c 8-12% [64-108 mmol/mol]), em uso de monoterapia com metformina em dose estável ≥1500 mg/dia) foram randomizados (1:1:1) para receber exenatide 2 mg por injeção subcutânea uma vez por semana mais dapagliflozina 10 mg em comprimidos orais uma vez por dia, exenatida com placebo oral dapagliflozina-correspondente ou dapagliflozina com placebo subcutâneo exenatide correspondente.

A randomização foi estratificada pela HbA1c da linha de base (<9,0% vs.≥9,0% [<75 mmol/mol vs 75 mmol/mol]). O endpoint primário foi a alteração da HbA1c desde a linha de base até a semana 28. Os endpoints secundários foram: mudança da linha de base na glicemia de jejum nas semanas 2 e 28 e da glicemia pós-prandial de 2h na semana 28; proporção de pacientes com HbA1c inferior a 7,0% (<53 mmol/mol) na semana 28; mudança de peso na semana 28; proporção de pacientes com perda de peso de 5% ou mais na semana 28; alteração na pressão arterial sistólica na semana 28. As análises foram intention to treat.

Resultados:

Entre 4 de setembro de 2014 e 15 de outubro de 2015, randomizamos 695 pacientes para receber exenatida + dapagliflozina (n=231), exenatida sozinha (n=231; n=1 não tratado) ou dapagliflozina sozinha (n=233). A população intention to treat foi composta por 685 participantes (média HbA1c 9,3% [SD1•1], 78 mmol/mol [12]), dos quais 611 (88%) completaram o estudo.

Após 28 semanas, a alteração na HbA1c da linha de base foi -2,0% (IC 95% – 2,1 a -1,8) no grupo exenatida + dapagliflozina, -1,6% (-1,8 a -1,4) no grupo exenatida e -1,4% (-1,6 a -1,2) no grupo da dapagliflozina. A associação exenatida + dapagliflozina reduziu significativamente a HbA1c desde a linha de base até a semana 28, em comparação com a exenatida (-0,4% [IC95% -0,6 a -0,1], p=0,004) ou a dapagliflozina isoladas (-0,6 % [-0•8 a -0•3], p<0,001).

Exenatida + dapagliflozina foi significativamente superior a qualquer droga isolada para todos os endpoints secundários de eficácia, com maiores reduções na glicemia plasmática de jejum e pósprandial, maior numero de pacientes com HbA1c inferior a 7 0% (<53 mmol/mol), maior perda de peso, maior proporção de pacientes com perda de peso de 5% ou mais e maiores reduções na pressão arterial sistólica (todos p≤0,025). Eventos adversos foram registrados em 131 (57%) dos 231 pacientes do grupo exenatida + dapagliflozina, 124 (54%) dos 230 pacientes no grupo exenatida e 121(52%) dos 233 pacientes no grupo dapagliflozina. Os eventos adversos mais comuns (≥5% dos pacientes em qualquer grupo) foram diarréia, nódulos no local da injeção, náuseas e infecções do trato urinário. Não foram relatados episódios de hipoglicemia.

Interpretação:

A introdução concomitante de exenatida e dapagliflozina melhorou várias medidas glicêmicas e fatores de risco cardiovasculares em pacientes com Diabetes Tipo 2 inadequadamente controlados com metformina em monoterapia. O regime de tratamento duplo foi bem tolerado, com o perfil de segurança esperado para esta combinação. Dados adicionais de um estudo em andamento (AWARD-10; NCT02597049) irão fornecer mais informações sobre o uso dessas classes de drogas em combinação.

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