Mecanismos Metabólicos do Aumento das Cetonas Plasmáticas com Dapagliflozina

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Fonte: 52 EASD Annual Meeting 2016.

Autores:

C. Solis-Herrera, G. Daniele, D. Tripathy, J. Xiong, C. Triplitt, A. Merovci, L. Norton, M. Abdul-Ghani, R.A. DeFronzo; Diabetes, Medicina, Universidade do Texas Health Science Center, San Antonio, EUA.

Antecedentes e Objetivos:

O tratamento do DM tipo 2 (DM2) com inibidores do cotrasportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) melhora a glicotoxicidade, aumenta a sensibilidade à insulina e melhora a função das células beta. O desenvolvimento de cetoacidose em indivíduos DM2 tratados com iSGLT2 tem sido relatado, mas os mecanismos subjacentes de como eles podem causar a cetogênese são mal compreendidos. O objetivo do estudo foi examinar o efeito da redução da glicotoxicidade com dapagliflozina (DAPA) sobre potenciais mecanismos que levam ao aumento da produção cetona.

Materiais e Métodos:

18 pacientes com DM2 foram randomizados para DAPA (n=10),10 mg/dia, ou placebo (n=8) durante2 semanas. Antes e depois de 14 dias de tratamento, os pacientes receberam um clamp euglicêmico de insulina 2 (80mU/m .min) com glicose tritiada (marcada com átomos de trítio), calorimetria indireta (-30 a 0 e últimos 30 minutos do clamp de insulina) e biópsia muscular do vasto lateral durante o período basal antes do início do clamp.

Resultados:

No início do estudo, os grupos placebo e DAPA foram bem pareados por idade (55,4 vs 51,9 anos), IMC (32,6 vs 2 30,9 kg/m ), HbA1c (8,7 vs 8,5%), insulina plasmática de jejum (12 vs. 9 uU/mL), e ácidos graxos livres de jejum (0,46 vs 0,50 mM). DAPA reduziu a glicemia de jejum (167 ±13-128 ±6 mg/dL) e aumentou a disposição de glicose insulina-estimulada em todo o corpo (TGD) em 36% (p<0,01) em relação ao placebo durante o clamp.

A oxidação de glicose (OX) durante o clamp diminuiu após dapagliflozina (1,36±0,16- 0,62±0,17 mg /kg.min, p<0,001), enquanto a disposição de glicose não-OX estimulada por insulina aumentou acentuadamente (2,74±0,59-4,74±0,51 mg/kg.min, p<0,001 vs linha de base e p<0,01 vs. placebo). DAPA não teve efeito sobre a concentração de ácidos graxos livres plasmáticos em jejum, mas a taxa basal de OX lipídica aumentou com DAPA (2,48±0,34-2,82±0,12 mg/kg.min, p<0,05 vs linha de base e placebo vs), ao mesmo tempo que diminuiu ligeiramente em indivíduos tratados com placebo (2,06±0,15 para 1,89±0,10 mg/kg.min).

A proporção de glucagon plasmático em jejum/concentração plasmatica de insulina em jejum aumentou em 14±5 a 35±11 (p<0,01 vs linha de base e vs placebo) após o tratamento com DAPA ao passo que não houve nenhuma alteração depois do placebo. A concentração de cetona no plasma em jejum aumentou de 0.050.01 a 0,2±0,01 mmol/L em indivíduos tratados com DAPA (p<0,01), ao passo que não houve alteração no grupo placebo (0,09±0,02 mmol/L, p<0,01 vs. DAPA).

Conclusão:

DAPA reduz os níveis de glicose no plasma e melhora a sensibilidade à insulina, mas resultou numa mudança na oxidação de substrato de glicose para lípido, em associação com um aumento acentuado na proporção glucagon/insulina plasmático. Essas mudanças na utilização do substrato e hormônios fornece uma clara base metabólica para o aumento da produção de corpos cetônicos com DAPA. Cuidados devem ser tomados em situações clínicas em que este mecanismo pode resultar em cetose, tais como pacientes com DM2 insulinopênicos, após o exercício extenuante, consumo excessivo de álcool, ou estresse médico/cirúrgico grave.

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