Novos Insights para um Antigo Marcador: TGF-beta, Nefropatia Diabética e Memória Metabólica

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 Autores:

A.A.F. Oliveira1, L.L. Bobadilla1, T.F. Oliveira1, M.H.G. Medeiros2, P. Di Mascio , A.M. Loureiro1 ; 1Department of Clinical and Toxicological Analysis, 2Department of Biochemistry, University of São Paulo, Brazil.

Fonte:

Congresso EASD 2015, em Estocolmo.

Histórico e Objetivos:

A memória metabólica tem sido apontada como um fenômeno importante para explicar o aumento da incidência de nefropatia diabética e outras complicações relacionadas ao Diabetes, mesmo em pacientes com controle glicêmico intensivo. Acreditase que a TGF-β desempenhe um papel importante na mediação de importantes alterações renais relacionadas ao Diabetes, tais como hipertrofia e fibrose. Mesmo que os mecanismos pelos quais a TGF-β cause fibrose renal sejam bem caracterizados, a relação entre TGF-β e memória metabólica permanece inexplorada, sendo este o objetivo deste estudo.

Materiais e Métodos:

Camundongos Wistar machos foram tornados diabéticos por meio de injeção única de estreptozotocina. Após 4 ou 12 semanas de indução do Diabetes, os animais foram mantidos sob controle glicêmico intensivo pelo mesmo período, até 8 ou 24 semanas, respectivamente. Os tratamentos foram realizados somente com insulina ou combinado com metformina (100 mg/kg). Para o estudo de 24 semanas, um grupo tratado com insulina mais N-acetilcisteína (NAC, 750 mg/kg) foi incluído. Os grupos controle eram compostos por animais diabéticos e não-diabéticos após 8, 12 e 24 semanas. Peso e glicose foram monitorados semanalmente, enquanto HbA1c e as funções renais foram avaliadas em momentos diferentes ao longo do estudo. A expressão renal de TGF-β foi analisada por western blott e metabólitos intracelulares relacionados à via glicolítica e ciclo de ácido tricarboxílico foram quantificados em tecido renal pelo par de íons de fase reversa HPLC-ESI-MS/MS.

Resultados:

Altos níveis de HbA1c foram detectados após 4 semanas de Diabetes, mas o declínio das fun- ções renais começou apenas após 8 semanas, como evidenciado pelo aumento da proteinúria, albuminú- ria e razão rim/peso corporal. Este comprometimento da função renal ocorreu paralelamente ao aumento da expressão do TGF-β (p=0,0018), ATP (p=0,0039), e fumarato (p=0,0103), quando comparada aos animais não-diabéticos. Os tratamentos com insulina isolada ou combinada com metformina recuperaram todas estas alterações precoces. Após 12 semanas de Diabetes, o declínio da função renal foi mais pronunciado, incluindo lesão tubular, avaliada por quantificação KIM-1 na urina (p=0,0003). A expressão do TGF-β permaneceu elevada (p=0,0040), bem como a glutamina (p=0,0024) e glutamato (p=0,0043), em comparação aos ratos não-diabéticos. Ao final de 24 semanas, quando animais diabéticos apresentaram um claro comprometimento das funções glomerulares e tubulares, a expressão renal do TGF-β foi ainda maior (p=0,0198) e nenhuma das estratégias de tratamento foram capazes de normalizá-la. Concomitantemente, maiores níveis de piruvato (p=0,001), lactato (p=0,0002), malato (p=0,0464), succinato (p=0.0166), glutamina (p=0,0051), e glutamato (p=0,0211) foram detecta dos em rins diabéticos, sugerindo a ocorrência de alterações no ciclo de ácido tricarboxílico.

Conclusão:

O aumento da expressão do TGF-β é uma alteração precoce relacionada à nefropatia diabética, que é normalizado apenas pelo controle glicêmico precoce, não tardio, embora a função renal seja restabelecida. Esta expressão descontrolada do TGF-β pode levar a danos mitocondriais e mediar outras modificações de longo prazo relacionadas com a ocorrência de memória metabólica, que merece maior investigação.

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