Potente Mecanismo de Perda de Peso do Novo Agonista Duplo do Receptor GLP-1/Glucagon de Longa Duração(HM12525A)

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Autores:

SUNG YOUB JUNG, JONG SUK LEE, JIN YOUNG KIM, YOUNG-MI LEE, YOUNG HOON KIM, JA HOON KANG, MICHAEL TRAUTMANN, MARCUS HOMPESCH, SE CHANG KWON, Soul, Korea, Republic of, Chula Vista, CA.

Fonte:

Congresso EASD 2015, em Estocolmo.

O HM12525A é um agonista duplo do GLP-1/glucagon (GCG) para administração semanal. Ele consiste de um agonista GLP-1/GCG duplo conjugado através de ligação covalente para um fragmento Fc humano não glicosilado. O objetivo do desenvolvimento deste agonista foi alcançar uma maior perda de peso corporal, comparada ao do agonista do receptor simples de GLP-1. Este estudo investigou o mecanismo responsável pelo aumento da perda de peso corporal pelo HM12525A, avaliando gasto de energia e metabolismo lipídico. Primeiramente, focamos na FGF21 como um potencial mediador do efeito anti-obesidade do glucagon. A secreção de FGF21 foi significativamente maior em hepatócitos primários (2 vezes versus veículo) bem como na obesidade induzida por dieta OID (ratos) após tratamento com HM12525A. O tratamento com HM12525A induziu a expressão da UCP-1, um conhecido marcador de gasto de energia, sendo reforçado ainda pelo co-tratamento de FGF21. Em consonância a estes resultados in vitro, confirmamos que o HM12525A aumentou o gasto de energia sem afetar a atividade locomotora em ratos OID, pelo uso combinado do sistema calorimétrico indireto. Portanto, tais resultados sugerem que o eixo HM12525A-FGF21 desempenha um papel essencial na perda de peso corporal reforçando o gasto de energia. Em segundo lugar, investigamos o efeito de HM12525A no metabolismo lipídico no fígado. Em ratos OID, o HM12525A administrado cronicamente melhorou fígados obesos, juntamente com o aumento da expressão de CPT-1 (1,8 vezes versus veículo). Para investigar o efeito sobre a esteato-hepatite nãoalcoólica (EHNA), utilizamos ALIOS- (síndrome de obesidade induzida pelo estilo de vida americano) e camundongos em dieta deficiente em metionina-colina (DMC) como modelos de EHNA. Em outros camundongos ALIOS, HM12525A resultou em maiores efeitos sobre o peso corporal e redução de TG hepático comparado à liraglutida. Consistentemente, os ní- veis hepáticos de inflamação, marcador de fibrose, e score histológico para a EHNA diminuíram após a administração de HM12525A em camundongos DMC. Nossos resultados sugerem que o novo agonista duplo de GLP-1/GCG, HM12525A pode ter potencial clínico para o tratamento da obesidade e à doença hepática relacionada à obesidade.

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