O SARS-CoV-2, ou COVID-19, afetou injustamente comorbidades, especificamente diabetes tipo 2 (T2D). Um estudo recente pode ter a resposta por que isso acontece.
As células imunes inatas primárias são os macrófagos, responsáveis pela tempestade de citocinas hiperinflamatórias em pessoas gravemente infectadas com o Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2 ), também conhecido como COVID-19. Tempestade de citocinas é um distúrbio sistêmico com risco de vida que engloba altos níveis de citocinas circulantes e hiperativação de células imunes estimuladas por vários distúrbios autoimunes, cânceres, distúrbios monogênicos, patógenos e terapias.
Em indivíduos com diabetes, o COVID-19 causa uma poderosa tempestade de citocinas, afetando o aumento da mortalidade e morbidade. As apresentações clínicas da tempestade de citocinas nos pulmões são pneumonite, edema pulmonar, dispneia, hipoxemia e SDRA (síndrome do desconforto respiratório agudo).
Em reação à infecção por COVID-19, a expressão de SETDB2, a enzima modificadora da cromatina, diminui nos macrófagos, resultando em transcrição elevada de citocinas inflamatórias. Além disso, SETB2 é controlado por um mecanismo interferon-beta (IFNβ)/JaK/STAT3. Portanto, quando o IFNβ exógeno é administrado, permite a reversão da inflamação, especialmente em macrófagos diabéticos, aumentando SETDB2. Portanto, foi sugerido que o foco na aliança IFNβ/SETDB2 em pessoas com DM2 e infectadas com COVID-19 pode reduzir a inflamação patológica.
O presente estudo identificou o papel vital do SETDB2 no controle da inflamação mediada por macrófagos durante a infecção por coronavírus. A regulação negativa do SETDB2 após a infecção resultou na perda da trimetilação do H3K9 nos sítios de ligação do NFkB nos promotores do gene inflamatório, o que leva ao aumento da transcrição.
Durante a infecção por coronavírus, a expressão de SETDB2 dependia da sinalização de IFNβ através de JAK1/STAT3, onde distúrbios nessa via resultaram na transcrição de genes inflamatórios modificados. Observou-se que os níveis de IFNβ diminuíram em indivíduos plasmáticos com T2D e positivos para camundongos infectados com COVID-19 e MHV com diabetes, em oposição a indivíduos não-T2D infectados com COVID-19 e camundongos infectados com MHV sem diabetes. Assim, o tratamento de macrófagos de coronavírus com baixas doses de IFNβ diminuiu a inflamação pela regulação positiva de SETDB2,
Curiosamente, durante a infecção por influenza, a regulação positiva de SETDB2 diminui a inflamação, resultando em maior sensibilidade a superinfecções bacterianas.
Em contraste, o coronavírus desencadeia uma diminuição do SETDB2, levando à inflamação patológica.
Essa observação é vital porque a reação à infecção por coronavírus foi amplificada em macrófagos diabéticos, secundária a uma redução de SETDB2 em macrófagos diabéticos na linha de base e uma resposta T1IFN precoce insuficiente.
Assim, o coronavírus e o diabetes significam simultaneamente um golpe significativo na redução da expressão e atividade de SETDB2 em macrófagos diabéticos, inibindo H3K9me3 nos locais de ligação de NFkB de promotores de genes inflamatórios e permitindo inflamação desregulada.
A limitação do estudo foi que numerosos sítios de ligação para NFkB em promotores de genes inflamatórios estão presentes, mesmo que as análises atuais estejam associadas à expressão de citocinas H3K9me3 e SETDB2-ChIP em locais de ligação proximais vitais, talvez as metiltransferases direcionadas a H3K9 adicionais participem no controle da inflamação da expressão gênica na infecção por coronavírus. Além disso, durante a infecção, os níveis de IFNβ foram medidos em um único ponto, e os níveis podem variar no decorrer da infecção.
Em conclusão, o estudo implica que a exploração dessa via em macrófagos e pessoas com diabetes pode ser um tratamento viável para suprimir a inflamação patológica e o surgimento de tempestades de citocinas em correlação com o COVID-19. talvez que metiltransferases direcionadas ao H3K9 adicionais participem no controle da inflamação da expressão gênica na infecção por coronavírus. Além disso, durante a infecção, os níveis de IFNβ foram medidos em um único ponto, e os níveis podem variar no decorrer da infecção.
Em conclusão, o estudo implica que a exploração dessa via em macrófagos e pessoas com diabetes pode ser um tratamento viável para suprimir a inflamação patológica e o surgimento de tempestades de citocinas em correlação com o COVID-19. talvez que metiltransferases direcionadas ao H3K9 adicionais participem no controle da inflamação da expressão gênica na infecção por coronavírus.
Além disso, durante a infecção, os níveis de IFNβ foram medidos em um único ponto, e os níveis podem variar no decorrer da infecção.
Em conclusão, o estudo implica que a exploração dessa via em macrófagos e pessoas com diabetes pode ser um tratamento viável para suprimir a inflamação patológica e o surgimento de tempestades de citocinas em correlação com o COVID-19.
Pontos Relevantes:
- Durante a infecção por coronavírus, SETDB2 regula a inflamação mediada por macrófagos, e a redução dessa enzima resulta em transcrição de citocina inflamatória sem impedimentos.
- A via JAK1/STAT3 controla o SETDB2 em macrófagos durante a infecção por coronavírus.
- A administração de macrófagos de coronavírus com baixas doses de IFNβ diminuiu a inflamação pela regulação positiva de SETDB2, especificamente em pacientes com diabetes tipo 2.
Melvin, William J et ai. “O coronavírus induz a inflamação mediada por macrófagos diabéticos via SETDB2 .” Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América vol. 118,38 (2021):
Kimball, Andrew S et al. “A histona metiltransferase Setdb2 modula o fenótipo de macrófagos e a produção de ácido úrico no reparo de feridas diabéticas.” Imunidade v. 51,2 (2019): 258-271 .e5. doi:10.1016/j.immuni.2019.06.015.
Fajgenbaum, David C. e Carl H. June. “Tempestade de Citocinas.” New England Journal of Medicine, vol. 383 , nº. 23, 3 de dezembro de 2020, pp. 2255–2273, doi:10.1056/nejmra2026131
Trina Maglalang RPh, 2022 PharmD Candidate Universidade do Colorado