Por: Eugene Braunwald 1,2* 1 TIMI Study Group, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Hale Building for Transformative Medicine, Suite 7022, 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115, USA; and 2 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Um número relativamente pequeno de medicamentos tem sido responsável por grandes avanços na prática médica. A descoberta, desenvolvimento e elucidação dos mecanismos de ação da aspirina, penicilina e estatinas são histórias de sucesso notáveis, cada uma com algumas surpresas e cada uma coroada com um Prêmio Nobel. Os inibidores do cotransportador de sódio e glicose têm se mostrado eficazes no tratamento do Diabetes mellitus Tipo 2, várias formas de insuficiência cardíaca e insuficiência renal e representam o, ou um dos maiores avanços farmacológicos da medicina cardiovascular no século XXI
Um Pouco da História
A história começa em 1835, quando C. Petersen, um químico francês, isolou a florizina da casca da raiz da macieira, que foi usada pela primeira vez no tratamento da malária.
Em 1886, von Mering, professor alemão de medicina, descobriu os efeitos glicosúricos e conseqüentes da florizina na redução da glicose plasmática.
Durante a primeira metade do século XX, descobriu-se que a glicose normalmente filtrada no glomérulo é quase totalmente reabsorvido pelos túbulos renais proximais.
Na década de 1960, foi demonstrado que essa reabsorção requer transporte ativo e que a glicose e o sódio são cotransportados. Ficou claro que quando a molécula responsável pela reabsorção, ou seja, o cotransportador, é inibida, tanto a glicose quanto o sódio são excretados na urina.
Em 1962 Alvarado e Crane mostraram que a florizina, então conhecida como uma molécula de glicose ligada a dois anéis aromáticos, era um inibidor competitivo desse transporte ativo. Como a florizina é pouco absorvida pelo trato gastrointestinal, iniciou-se a busca por inibidores oralmente eficazes dos cotransportadores.
Em 1996, pesquisadores da Universidade de Kyoto e Tanuba Seiygyu Co., no Japão, desenvolveram análogos da florizina, os primeiros inibidores do cotransportador de sódio e glicose (SGLT2is) quimicamente modificados. para ratos diabéticos e sugeriu que poderia ser útil no manejo de pessoas com Diabetes mellitus Tipo 2 (DM2).
Aplicações Clínicas Entre 2012 e 2015, a Agência Europeia de Medicina (EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovaram três SGLT2is, dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina, para reduzir a glicose plasmática em pessoas com DM2.
Os primeiros ensaios controlados por placebo com esses agentes mostraram que, em doses apropriadas, eles reduziram a HgbA1c em uma quantidade absoluta de cerca de 0,6%, causaram reduções moderadas no peso corporal e na pressão arterial e foram geralmente bem tolerados.
Eles foram considerados agentes antidiabéticos de segunda linha razoavelmente eficazes e geralmente eram adicionados à metformina ou a uma sulfonilureia.
Em 2008, a FDA expressou preocupação com o aumento do risco cardiovascular de novos agentes antidiabéticos e logo depois a EMA seguiu o exemplo. Os reguladores exigiram que os patrocinadores de novos agentes antidiabéticos demonstrassem segurança cardiovascular para obter aprovação. Esta não foi uma tarefa fácil porque exigiu grandes ensaios clínicos, incluindo milhares de pacientes acompanhados por vários anos, com grandes despesas.
Uma Surpresa
Em 2015, os resultados do primeiro grande ensaio clínico de SGLT2i controlado por placebo, EMPA-REG OUTCOME, em pacientes com DM2 e doença cardiovascular e fração de ejeção reduzida foi relatado.
Inesperadamente, mostrou que a empagliflozina resultou em uma redução significativa de 14% do desfecho primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral). Até mais emocionantes foram a redução de 32% na morte por qualquer causa, e a redução de 35% nas hospitalizações por insuficiência cardíaca.
Tanto as comunidades cardiovasculares e de diabetes ficaram intrigadas com esses resultados muito favoráveis. Ninguém (inclusive eu) poderia explicar , e muitos pesquisadores e clínicos simplesmente não acreditavam neles. No entanto, as descobertas foram logo confirmadas com canagliflozina e dapagliflozina, levando ao primeiro grande paradigma da mudança que afeta a prática clínica:
1.Os inibidores de SGLT2 não são apenas glicosúricos, mas também reduzem o desenvolvimento e a progressão da insuficiência cardíaca e prolongam a vida em pacientes comDM2 e fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida.
Seguiram-se dois estudos em pacientes com histórico de insuficiência cardíacacom fração de ejeção reduzida (ICFEr)—com dapagliflozina e empagliflozina, ambas apresentando benefícios iguais em pacientes com esem diabete.
Essas observações levaram à segunda mudança de paradigma:
2. Os inibidores de SGLT2 melhoram os resultados em pacientes com ICFEr, independentemente da presença ou ausência de T2DM, expandindo muito o potencial da população-alvo para esses medicamentos. Neste ponto, os inibidores de SGLT2 estavam em uma série de vitórias!
Em 2020o estudo SOLIST demonstrou em pacientes com DM2 que a sotagliflozina insuficiência cardíaca reduzida em toda a faixa de fração de ejeção, incluindo um pequeno subgrupo de pacientes com insuficiência cardíaca com ejeção preserva da fração (HFpEF).
Em 2021, o julgamento IMPEROR Preservado estendeu a melhora nos resultados em pacientes com ICFEP para pacientes sem DM2, levando à terceira mudança de paradigma:
3. Os inibidores de SGLT2 parecem ser benéficos em pacientes com insuficiência cardíaca crônica em uma ampla gama de frações de ejeção, novamente expandindo bastante a população alvo ainda mais.
Pacientes com DM2 de longa duração têm alto risco de desenvolver doença renal diabética. O sódio no filtrado glomerular que é bloqueado da reabsorção por SGLT2is atua na mácula densa e nos túbulos renais, o que, por sua vez, reduz a liberação de renina das células glomerulares.
Esse feedback tubulo glomerular causa constrição das arteríolas glomerulares aferentes e dilatação das arteríolas eferentes. Essas alterações, por sua vez, reduzem a pressão intra glomerular e hiperfiltração, esta última responsável pela fibrose glomerular e disfunção renal diabética e, finalmente, doença renal terminal.
Os estudos acima mencionados de SGLT2is em pacientes com DM2 eHFrEF combinado com dois ensaios em pacientes com doença renal crônica que incluíram pacientes sem DM2 exibiram significativa reno proteção, levando a uma quarta mudança de paradigma:
4. Os inibidores de SGLT2 retardam o desenvolvimento da doença renal terminal em pacientes com doença renal crônica. O benefício do SGLT2i em pacientes sem DM2, mas com uma variedade de doenças renais crônicas está sob investigação.
Conclusões
Em 1886, descobriu-se que a florizina era glucosúrica. Quase um século depois,mostrou ser um inibidor competitivo da reabsorção ativa de glicose pelos túbulos renais proximais e reduzir a glicose circulante em roedores diabéticos.
Na década de 1990, os primeiros derivados oralmente ativos deflorizina, o SGLT2is, foram desenvolvidos.
Os primeiros medicamentos desta classe foram aprovados para o controle da hiperglicemia em pacientes com DM2 em 2012.
O primeiro grande estudo de desfecho clínico em pacientes com DM2 com doença cardiovascular foi relatado em 2015.
Nos últimos 6 anos, outros grandes ensaios clínicos de desfechos em vários agentes desta classe levaram a quatro novos paradigmas de tratamento.
O manejo do DM2, da insuficiência cardíaca em pacientes com e sem DM2, em uma ampla gama de função, bem como da doença renal diabética foram substancialmente melhorado pelo desenvolvimento do SGLT2is.
A questão recentemente colocada por Freaney et al ‘Poderiam flozins ser estatinas para prevenção primária de insuficiência cardíaca baseada em risco?’
Pode agora ser respondido afirmativamente!
Conflito de Interesse:
Apoio a bolsas de pesquisa através da Brighame Hospital da Mulher de: AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Merck,e Novartis; consultoria para: Amgen, Boehringer-Ingelheim/Lilly,Bristol Myers Squibb (MyoKardia), Cardurion, NovoNordisk eVerve.
Referencias:
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