Compreendendo o Glucagon: A Contrapartida da Insulina
Glucagon é um hormônio peptídico secretado principalmente pelas células alfa das ilhotas pancreáticas de Langerhans. Quantidades menores também são produzidas nas células L do intestino e em certos neurônios do tronco cerebral e do hipotálamo. A secreção basal de glucagon estabiliza os níveis de glicose no sangue, contrabalançando a secreção basal de insulina. 1
O glucagon estimula o fígado a produzir mais glicose, mantendo assim a homeostase da glicose. Ele equilibra a ação da insulina, que é secretada pelas células beta das ilhotas pancreáticas em resposta à hiperglicemia. 1,2
No pâncreas, a enzima pro-hormônio convertase (PC) 2 processa o pro-hormônio proglucagon em glucagon. No intestino e no cérebro, a PC1 converte o proglucagon nos hormônios incretina, peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e peptídeo semelhante ao glucagon 2 (GLP-2).
O glucagon se liga a um receptor acoplado à proteína G, encontrado principalmente no fígado, mas também no rim, glândula adrenal, intestino e pâncreas. A ativação desse receptor aumenta os níveis das moléculas de sinalização intracelular, adenosina monofosfato cíclico (cAMP) e inositol trifosfato (IP3). Tanto o cAMP quanto o IP3 eventualmente desencadeiam a transcrição de genes alvo.
O efeito é estimular a quebra hepática do carboidrato complexo glicogênio em glicose (glicogenólise), síntese de glicose (gliconeogênese), supressão da glicólise (quebra anaeróbica da glicose) e inibição da glicogênese (formação de glicogênio). Isso aumenta os níveis de glicose no sangue. 1,2
Quando a energia é escassa ou em alta demanda, o glucagon quebra lipídios e proteínas em substratos que podem ser usados para gerar energia, reduzindo simultaneamente o apetite e estimulando o gasto energético. Ele também suprime a síntese de lipídios no fígado. 1,2
Os estímulos mais potentes para a secreção de glucagon são hipoglicemia, jejum prolongado, exercícios e após uma refeição rica em proteínas. Os níveis de glucagon no sangue podem aumentar de 3 a 4 vezes com hipoglicemia ou durante exercícios, e é um hormônio homeostático que salva vidas em hipoglicemia grave.
Em jejum prolongado, o glucagon estimula principalmente a gliconeogênese. Ele também garante o fornecimento adequado de glicose ao cérebro e ao músculo em exercício durante a atividade física.
O papel do Glucagon no Diabetes
O glucagon como hormônio hiperglicêmico foi descrito pela primeira vez em 1922 por Kimball e Murlin, que o denominaram agonista da glicose (mais tarde abreviado para glucagon). 1,2
O glucagon foi inicialmente usado para tratar hipoglicemia induzida por insulina, frequentemente encontrada em Diabetes instável, devido à sua capacidade de induzir aumento quase instantâneo nos níveis de glicose no sangue.
A hipoglicemia prejudica significativamente a saúde, a sobrevivência e a qualidade de vida no Diabetes Mellitus. No entanto, o glucagon continua subutilizado, apesar de ser “ o único tratamento de primeira linha para hipoglicemia grave que pode ser administrado em um ambiente não médico ”.
Peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1): um ator fundamental no tratamento do Diabetes
O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) está associado à hiperglicemia. No entanto, os níveis de glucagon permanecem altos em jejum e estados pós-prandiais. Curiosamente, isso não é suprimido pela ingestão oral de glicose, mas responde prontamente à glicose intravenosa. Isso sugere o envolvimento de incretinas intestinais, como o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e o GLP-1 na hiperglucagonemia diabética.
GLP-1 e GIP regulam o açúcar no sangue após as refeições, estimulando a secreção de insulina de forma dependente da glicose. Eles também suprimem a liberação de glucagon, retardam o esvaziamento gástrico e suprimem o apetite centralmente, reduzindo a ingestão de alimentos.
Respostas aberrantes de glucagon que promovem hiperglicemia podem ser devidas à regulação prejudicada da secreção de glucagon e insulina, bem como às respostas interrompidas das células alfa à insulina.
Peptídeos extrapancreáticos semelhantes ao glucagon também podem desempenhar um papel, abrindo caminho para o antagonista do receptor de glucagon na terapia do DM2. 1
Os agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1 RAs) são análogos sintéticos do GLP-1 que resistem à degradação natural e, portanto, têm uma meia-vida longa. Eles incluem semaglutida , exenatida, dulaglutida e liraglutida. Eles reduzem os níveis de glicose no sangue sem induzir hipoglicemia e são usados principalmente para tratar T2DM.
Os RAs GLP-1 mais novos têm maior homologia com o GLP-1 humano. Alguns requerem apenas uso semanal por injeção, e alguns são formulações orais.
O Futuro Da Terapia Com Glucagon
Os tratamentos alternativos para Diabetes Mellitus tipo 1 que foram investigados incluem transplante de pâncreas inteiro e de ilhotas pancreáticas, transplantes de células-tronco, transferência de genes ou tratamentos com fatores de crescimento para ajudar células não-ilhotas a se transformarem em células beta e imunização para prevenir a formação de anticorpos de células beta.
Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs), agonistas do receptor acoplado à proteína G 119 (GPR119), inibidores da interleucina-1β, medicamentos anorexígenos, inibidores do cotransportador de glicose dependente de sódio-2, fatores de transcrição da proteína dedo de zinco projetados, fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21), ativadores da adenosina monofosfato quinase (AMPK) e ativadores da SIRT1 (um membro da família sirtuína de desacetilases de proteínas dependentes de NAD+) são outros agentes atualmente disponíveis.
A cirurgia bariátrica também é capaz de produzir perda de peso e reduzir a gravidade do Diabetes, especialmente na obesidade grave.
Terapias mais recentes visam melhorar a função das células beta, entre as quais estão os análogos de GLP-1 e os RAs de GLP-1. Ao restaurar a resposta endógena à insulina no T2DM, eles podem estabilizar ou prevenir a progressão da doença. Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) são agentes orais que aumentam os níveis endógenos de GLP-1 duas vezes em curto prazo.
Saindo dos RAs de GLP-1, a terapia agonista dupla e tripla está surgindo. Essas são combinações que têm como alvo o GLP-1 junto com GIP ou fatores de crescimento semelhantes à insulina. Tirzapatide (RA de GLP-1 com GIPR) é um agonista duplo aprovado nos EUA para terapia de T2DM em 2022.
Os agonistas triplos têm como alvo três receptores diferentes, o GLP-1R, o GIPR e o GCGR, produzindo impactos complementares, mas independentes, na glicemia e no peso corporal. Esses ainda estão, em sua maioria, em estágio experimental. Muitos desses agentes estão sob investigação.
Com seus múltiplos efeitos no metabolismo, os RAs GLP-1 também estão sendo investigados para o gerenciamento da obesidade, bem como o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, cardiovasculares, digestivos e musculoesqueléticos. Alguns, como o semaglutide (Wegovy), agora são aprovados para perda de peso.