Com a disponibilidade de agonistas do receptor GLP-1 e Inibidores da SGLT2, a hipótese de efeito terapêutico nula ou neutra nas complicações macro vasculares do diabetes foi rejeitada.
Ensaios cardiovasculares e várias meta-análises mostraram consistentemente que esses medicamentos, principalmente na prevenção secundária, diminuem mortalidade em eventos cardiovasculares, mortalidade por todas as causas e internação hospitalar para insuficiência cardíaca.(1,2).
Nenhum outro medicamento cardioativo, incluindo estatinas, bloqueadores do sistema renina- angiotensina ou anti- PCSK9, tem efeitos benéficos tão fortes.
Em The Lancet Diabetes & Endocrinology, Olivia Ghosh-Swaby e colegas (3), deram um passo adiante na sua revisão sistemática atualizada e metanálise de grandes resultados cardiovasculares abrangendo redução de medicamentos e estratégias em pessoas com ou em risco de Diabetes Tipo 2.
As conclusões gerais sugerem uma redução no MACE com medicamentos ou estratégias para baixar a glicose (razão de risco(RR) 0,92,IC 95% 0,89-0,95, p<0,0001); embora não tenha havido falha no efeito líquido no risco de doenças cardíacas ( 0,98,0,90-1,08,p=0,71), a magnitude e a direcionalidade do risco relativo variou de acordo com a classe ou intervenção, com meta-regressão sugerindo uma possível ligação entre redução do peso corporal e redução do risco de insuficiência cardíaca. Quando os investigadores focaram sobre os resultados cardiovasculares com terapias particularmente eficazes na redução do peso corporal, intervenção no estilo de vida, inibidores da SGLT2 e GLP-1 agonistas de receptores, mostraram reduções no risco de MACE (RR0,88, IC 95% 0,84-0,92), morte cardiovascular(0.85,0.0.79-0.93),mortalidade por todas as causas (0.87,0 0.82-0.92), infarto do miocárdio (0,90,0,85-0,95) e acidente vascular cerebral (0,90, 0.82-0.98). Esses achados foram significativos e sem heterogeneidade por estudo ou pelo status basal do paciente.
No entanto, algumas advertências importantes devem ser consideradas.
Embora tenha sido relatado um efeito benéfico no MACE em 3 dos 4 ensaios com inibidores da SGLT2 e em 4 dos 6 ensaios de agonistas do receptor GLP-1, os efeitos em cada componente MACE (morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) variam entre os ensaios, é uma falha importante porque, na clínica, os pacientes experimentam um evento de cada vez, e não um resultado composto.
Avaliações com pontos de extremidade mais focados a orientar melhor os médicos na escolha do melhor medicamento para cada paciente.
Estudos comparando diretamente o receptor GLP-1 agonista com inibidores da SGLT2 também são necessários.
Provavelmente a observação mais intrigante da meta-análise de Ghosh-Swaby e colegas é que, para cada 1 Kg de peso corporal perdido tem intervenção com a redução da glicose, uma redução de 5,9% (IC95%3,9 a 8,0) no RR de insuficiência cardíaca foi observada, principalmente impulsionado por, mas não limitado a, ensaios com inibidores de SGLT2.
O benefíco efeito no risco de insuficiência cardíaca de intervenções associadas com perda de peso era aparente, independente da linha de base de doença cardiovascular estabelecida, insuficiência cardíaca e doença renal crônica.
Assim a perda de peso sugere como um principal impulsionador da capacidade de um medicamento para reduzir o risco de insuficiência cardíaca.
Este achado é clinicamente benéfico para todos os pacientes?
Primeiramente, nos ainda não sabemos se os benefícios potenciais da insuficiência cardíaca induzida pela terapia com perda de peso ocorre em pacientes com fração e ejeção reduzida ou preservada.
Em segundo lugar, um reverso na epidemiologia tem sido proposto, segundo o qual o IMC elevado, colesterol e pressão arterial estão associados a melhores sobrevida, principalmente em pacientes idosos com insuficiência cardíaca e nas mulheres. (4)
As mulheres são tipicamente sub-representadas em resultados cardiovasculares e prevalência de linha de base, insuficiência cardíaca na maioria desses ensaios em diabetes tipo 2 é sub estimado (5).
Seria clinicamente informativo saber se terapias para diabetes que reduzem o peso corporal mantem um efeito cardiovascular positivo com o aumento na idade e nas mulheres.
Geralmente assumimos que uma perda de peso benéfica é determinada pela perda da gordura visceral, que é mais importante em termos de saúde cardiovascular. (6)
No entanto, o fluido corporal, o status pode ser mais importante que a gordura: glitazonas -aumenta a gordura subcutânea (não visceral), mas elas podem precipitar insuficiência cardíaca por sobrecarga de líquidos.
Por contraste, mudança na composição corporal com inibidores de SGLT2 é tema de alguma controvérsia (7) mas redução do volume extracelular pode ser responsável pela proteção contra insuficiência cardíaca.
Além disso, os agonistas do receptor GLP-1 produzem mais perdas sustentadas de peso corporal e gordura visceral do que inibidores da SGLT2, mas exercem efeitos menores no coração, insuficiência cardíaca, enquanto a insulina não protege nem piora insuficiência cardíaca, apesar de induzir ganho de peso e retenção de líquidos.
Assim, o mecanismo pelo qual a modesta perda de peso poderia proteger da insuficiência cardíaca permanece indescritível.
É o elo entre a perda de peso induzida pela terapia e proteção contra insuficiência cardíaca dependente da droga em si, a quantidade de peso perdida, ou outros fatores não identificados?
Associações inferidas a partir de meta-regressões não permitem que a causalidade seja estabelecida (8).
Portanto a interpretação correta da meta-regressão por Ghosh Swaby e colegas seriam que, em ensaios em que o tratamento ativo reduziu o peso corporal em comparação com tratamento controle, proteção contra insuficiência cardíaca foi observado.
Esta afirmação não é a mesma que reivindicar que pacientes que perderam peso tiveram um fracasso no risco reduzido de problemas cardíacos, embora a individualidade do participante seja importante.
Como os dados ajudariam a dissecar esse problema, outros fatores clínicos intrínsecos poderiam explicar essa associação. Os investigadores não mencionam o papel potencial de hipoglicemia, um fator prejudicial na capacidade de perder peso: agonistas do receptor GLP-1 e inibidores de SGLT2 não causam hipoglicemia, mas, para manter a glicemia controlada, a adição de insulina experimental e sulfonilureias foi mais comum em grupos placebo do que nos grupos de tratamento ativo.
Cardiovascular:
O cenário de resultados está longe da prática clínica de rotina e este exemplo mostra como inferir a causalidade do julgamento, meta-progressão é propensa a viés.
A meta -análise de Ghosh-Swaby e colegas mais uma vez estabelece agonistas do receptor GLP-1 e inibidores de SGLT2 como fármacos modificadores da doença.
Lamentavelmente, no entanto, muitos aspectos do tratamento do diabetes permanecem por resolver. Devemos usar esses medicamentos no início da doença?
Por que os aspectos de efeitos positivos observados no coração, cérebro e rim também não foram observados na retina, circulação periférica e sistema nervoso?
Nosso entusiasmo por esses resultados é reduzido por problemas de tão grande importância clínica não resolvida.
Angelo Avogaro recebeu bolsas de pesquisa, honorários de palestras ou hnorários consultivo da Merck Sharp & Dohme, AstraZeneca, Novartis, Mundipharma, Boeringher Ingelheim, Sanofi, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Lilly, Servier e Takeda. Gian Paolo Fadini também recebeu honorários de palestras e recebeu apoio da Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi e Servier.
Angelo Avogaro, Gian Paolo Fadini – angelo.avogaro@unipd.it
Department of Medicine, University of Padova, Padova 35128, Italy 1 Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–85. 2 Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31–39. 3 Ghosh-Swaby OR, Goodman SG, Leiter LA, et al. Glucose-lowering drugs or strategies, atherosclerotic cardiovascular events, and heart failure in people with or at risk of type 2 diabetes: an updated systematic review and metaanalysis of randomised cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 418–35 4 Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T, Fonarow GC. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1439–44.