À medida que o COVID-19 se espalhava por todo o mundo, os cientistas estão à procura de drogas que poderiam ser reaproveitadas como uma maneira rápida de combater a doença. Entre eles, um pesquisador da Universidade de Miami que apontou estudos anteriores de outros coronavírus para apoiar sua sugestão de que uma classe de medicamentos para diabetes conhecida como inibidores de DPP-4 possa ajudar.
Em um comentário publicado recentemente na revista Diabetes Research and Clinical Practice , o endocrinologista Gianluca Iacobellis, MD, Ph.D., argumentou que a enzima DPP-4 representa um alvo potencial que merece análises adicionais por seu papel na doença respiratória por COVID-19.
Vários inibidores de DPP-4 já estão no mercado, incluindo a Boehringer Ingelheim e a Tradjenta da Eli Lilly, a Januvia da Merck & Co. e a combinação relacionada Janumet. Iacobellis sugere que esses medicamentos sejam testados em ensaios clínicos por sua capacidade de reduzir a inflamação em pacientes com COVID-19 com diabetes tipo 2, um grupo que sofre desproporcionalmente de doenças graves.
A enzima DPP-4 é expressa em muitos tecidos, mas talvez seja mais conhecida por seu papel no metabolismo da glicose e da insulina. Ao degradar o GLP-1, o DPP-4 pode reduzir a secreção de insulina. Também está envolvido na regulação imune, ativando células T e aumentando a expressão de CD86, disse Iacobellis no artigo.
Em um estudo da Nature de 2013 , cientistas na Holanda identificaram o DPP-4 como um receptor funcional para a proteína spike de um coronavírus MERS. O MERS-CoV se liga ao receptor e interage com células T e fatores nucleares envolvidos nas respostas inflamatórias. Tanto o MERS-CoV como o SARS-CoV-2 atual usam a proteína spike em suas superfícies para prender e infectar as células hospedeiras.
Em um estudo de 2019 da JCI Insight , cientistas da Universidade de Maryland e da Universidade Johns Hopkins desenvolveram um modelo de camundongo suscetível ao MERS-CoV por expressar o DPP-4 humano. Após a infecção com MERS-CoV, os ratos alimentaram uma dieta rica em gordura que desenvolveu uma condição semelhante ao diabetes tipo 2 e sofreu sintomas graves da infecção por um período mais longo do que os controles.
No entanto, esses camundongos DPP-4 tinham menos moléculas inflamatórias, como monócitos, células T CD4 + e menor expressão de TNF-alfa e IL-6. Os pesquisadores especulam que a resposta imune pode ter contribuído para a manifestação mais grave do MERS-CoV em camundongos diabéticos.
Pacientes com doenças subjacentes, incluindo diabetes tipo 2, apresentam maior risco de doença grave na atual pandemia. Dados da cidade chinesa de Wuhan e Itália mostram que os pacientes com diabetes foram responsáveis por uma grande proporção de internações em terapia intensiva e mortes relacionadas ao COVID-19.
Outras drogas existentes foram introduzidas nos ensaios clínicos do COVID-19. A Roche está examinando seu medicamento para artrite Actemra , e Sanofi e Regeneron estão testando seu inibidor rival da IL-6, o Kevzara . A AstraZeneca está se preparando para começar a investigar seu medicamento contra o câncer de sangue BTK Calquence no mesmo ambiente.
A inibição de DPP-4 não parece bloquear vírus. Uma meta-análise de 74 estudos mostrou que o risco de infecção geral era comparável entre o tratamento com inibidor de DPP-4 e o placebo ou comparador ativo em pacientes com diabetes. E o estudo da Nature de 2013 também mostrou que a infecção por MERS-CoV não podia ser bloqueada por Januvia, Onglyza da AstraZeneca ou outros inibidores de DPP-4.
Mas o uso de inibidores de DPP-4 e análogos de GLP-1 tem sido associado a efeitos anti-inflamatórios. Iacobellis argumenta que pode ser útil para ajudar pacientes com diabetes a controlar a reação exagerada imune relacionada ao COVID-19.
No total, o DPP-4 “pode representar um alvo potencial para prevenir e reduzir o risco e a progressão das complicações respiratórias agudas que o diabetes tipo 2 pode adicionar à infecção por COVID-19”, escreveu Iacobellis em seu artigo.
“O corpo está exagerando nessa resposta inflamatória ao vírus”, disse ele em comunicado. “Isso pode ser parcialmente mediado pelo DPP-4. O vírus potencialmente se liga à enzima e a atividade enzimática do DPP4 superexpressa citocinas inflamatórias, exagerando a resposta inflamatória. ”
Nota do editor: A declaração de Iacobellis no final da história foi adicionada editorialmente “potencialmente” para refletir que a interação entre a glicoproteína de espiga COVID-19 e o DPP-4 é uma previsão baseada em pesquisas científicas, não um fato comprovado.