Resumo
A vitamina B12 plasmática elevada tem sido associada a cânceres sólidos, com base em uma única medição de B12.
Avaliamos a incidência de cânceres sólidos após a medição de B12 em pacientes com B12 elevado persistente, em comparação com pacientes sem B12 elevado e com pacientes com B12 elevado não persistente.
A população do estudo incluiu pacientes com pelo menos duas dosagens plasmáticas de B12 sem causas já conhecidas relacionadas a B12 elevados.
Pacientes com B12 plasmático elevado (≥ 1000 ng/L) na primeira medição (n = 344) foram pareados por idade e sexo, com pacientes com 2 medições B12 normais (< 1000 ng/L) (grupo NN, n = 344). Os pacientes com B12 plasmático elevado na primeira medição foram divididos em 2 grupos, de acordo com a presença (grupo EE, n = 144) ou a ausência (grupo EN, n = 200) de B12 plasmático elevado persistente na segunda medição. Comparamos a sobrevida livre de câncer durante 60 meses entre os grupos após o ajuste para as outras causas relacionadas ao B12 elevado em um modelo de risco concorrente de sobrevida.
Em comparação com o grupo NN, um plasma elevado persistente B12 ≥ 1000 ng/mL foi fortemente associado à ocorrência de câncer sólido (HR 5,90 [IC 95% 2,79-12,45], p < 0,001), ao contrário da elevação plasmática B12 não persistente (p = 0,29).
Esses resultados poderiam ajudar a selecionar pacientes nos quais o rastreamento de cânceres sólidos seria de interesse.
Introdução
A dosagem plasmática de vitamina B12 (B12) é conduzida principalmente para detectar deficiência de vitamina B12, mas o achado incidental de B12 elevado não é incomum.
Uma B12 elevada é geralmente definido como um nível superior ao limite superior da faixa normal, em torno de 1000 ± 100 ng/L (738 ± 73,8 pmol/L)
A B12 elevada tem sido associada a várias doenças: doenças hepáticas, neoplasias do sangue mieloide, insuficiência renal crônica, doenças autoimunes ou inflamatórias, doença de Gaucher.
Uma associação entre B12 elevado e cânceres sólidos foi demonstrada por dois estudos de coorte de base populacional e persiste após o ajuste para as outras causas relacionadas ao B12 elevado.
Não existe consenso sobre uma estratégia diagnóstica em caso de achado incidental de B12 elevado.
Algumas causas podem ser exploradas com investigações simples (contagem sanguínea, avaliação da função renal, parâmetros de citólise e colestase hepática e ecografia hepática), mas a exploração sólida do câncer geralmente requer exames de imagem ou endoscópicos.
O risco de câncer sólido parece insuficiente para realizar sistematicamente essas investigações invasivas e expansivas em caso de descoberta incidental de B12 elevado.
Os pacientes nos quais a triagem ativa deve ser discutida precisam ser mais bem direcionados para permitir o diagnóstico precoce e limitar investigações desnecessárias.
Em estudos que avaliaram a associação entre câncer sólido e B12 elevado, uma única medição foi suficiente para definir um nível elevado de B12.
Em nossa própria prática diária, observamos normalizações espontâneas do nível elevado de B12 após a resolução de distúrbios agudos (infecções graves, estado inflamatório agudo devido a doenças imunológicas ou inflamatórias).
Portanto, levantamos a hipótese de que condições agudas poderiam ter aumentado temporariamente o nível de B12.
Pelo contrário, níveis elevados de B12 encontrados em alguns cânceres podem estar correlacionados com a massa tumoral ou a resposta imune granulocítica.
Consequentemente, se níveis elevados de B12 forem causados por alguns cânceres, B12 elevado deve persistir enquanto o câncer persistir.
O objetivo deste estudo foi avaliar a proporção de cânceres sólidos incidentes em pacientes com nível elevado persistente de B12, em comparação com pacientes sem B12 elevado e com pacientes com B12 elevado não persistente.
Discussão
No caso de achado incidental de B12 elevado, a relevância de uma busca ativa por câncer sólido que exija exames invasivos e caros permanece debatida.
De fato, poucos estudos analisaram a incidência de cânceres sólidos após o achado incidental de B12 elevado e nenhum estudo vinculou B12 elevado ao câncer sólido após o ajuste para outras causas de B12 elevado.
Nosso estudo teve como objetivo avaliar a incidência de cânceres sólidos em pacientes com B12 elevado persistente, em comparação com pacientes sem B12 elevado e aqueles com B12 elevado não persistente.
A associação entre B12 elevado e cânceres sólidos foi demonstrada por dois estudos de base populacional: um B12 > 800 pmol/L (1084 ng/L) foi associado a um diagnóstico de câncer no ano seguinte com uma Razão de Incidência Padronizada de 6,3 [IC 95% 5,7-6,9] em uma coorte dinamarquesa, e um B12 entre 800 e 1000 pmol/L (1084-1355 ng/L) foi associado a uma Taxa de Taxa de Incidência de 2,9 [IC 95% 2,4-3,5] em uma coorte britânica.
No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo avaliou essa associação de acordo com a persistência dessa elevação B12.
Em nosso estudo, um risco aumentado de câncer foi associado a pacientes com B12 elevado persistente (grupo EE), mas não àqueles que apresentaram B12 elevado transitório (grupo EN).
Pela primeira vez, demonstramos que o risco de câncer sólido incidente no caso de B12 elevada transitoriamente é semelhante ao de pacientes sem B12 elevada, enquanto esse risco está fortemente aumentado no caso de B12 elevada persistente.
A incidência de cânceres sólidos no grupo EE defende a verificação da persistência da elevação de B12 para justificar investigações em caso de achado incidental de elevação de B12.
A ocorrência de cânceres sólidos em 20,8% dos pacientes do grupo EA poderia justificar uma vigilância clínica cuidadosa e levanta a questão da realização de investigações complementares.
Em nosso estudo, um número significativo de cânceres sólidos foi diagnosticado mais de um ano após T1 (51,5% no grupo EE).
Isso levanta a questão do potencial interesse em repetir investigações 1 ano depois.
Isso é interessante para explorar também as outras causas relacionadas à B12 elevada.
De fato, a frequência de diagnósticos incidentes de doenças hepáticas crônicas (32/144, 22,2%) e doenças malignas do sangue mieloide (25/144, 17,4%) no grupo EE também confirmou o interesse em rastrear essas patologias em caso de B12 elevado persistente.
Alguns autores sugeriram que o desenvolvimento de cânceres sólidos poderia ser secundário ao elevado B12.
De fato, a vitamina B12 é o cofator da metionina sintase, que está implicada na reação de metilação e na síntese de bases purinas, e essas funções são cruciais nas células iniciadoras do tumor e na proliferação celular.
Pelo contrário, pensamos que certos cânceres seriam, direta ou indiretamente, responsáveis pela elevação do B12.
Além disso, Arendt et al. mostraram que o SIR dos cânceres foi maior no ano seguinte à medição de B12 do que nos anos subsequentes.
Isso apoia a presença de câncer subclínico não diagnosticado, em vez de um papel hipotético do B12 elevado no desenvolvimento do câncer.
Neste estudo, limitamos as análises a cânceres ocorridos dentro de 60 meses após a medição de B12, porque parecia difícil estabelecer o nexo causal entre um câncer sólido subclínico e um B12 plasmático elevado além de um período de 5 anos.
O mecanismo de B12 elevado em caso de câncer sólido é pouco compreendido.
A natureza prognóstica do B12 elevado em cânceres sólidos sugeriu a questão de uma possível ligação com a massa tumoral ou a capacidade de proliferação.
A primeira hipótese consiste na secreção de um mediador tumoral aumentando a biodisponibilidade da vitamina B12, promovendo a síntese de ácidos nucleicos pelas células cancerígenas.
A segunda hipótese é a da liberação de haptocorrinas pelas células granulocíticas envolvidas na resposta antitumoral.
Nosso estudo tem algumas limitações.
A incidência de causas relacionadas ao B12 elevado pode estar subestimada devido à natureza retrospectiva e não intervencionista do estudo.
No entanto, isso afetaria de forma idêntica os 3 grupos.
Não podemos excluir que o nível elevado de B12 possa ter levado alguns médicos a procurar câncer subjacente em pacientes dos grupos EA e NE, mas essa limitação é desequilibrada pelo acompanhamento prolongado (3,2 [1,5-5,2] anos em toda a população, com um acompanhamento mais longo no grupo NN), o que poderia ter permitido a detecção de cânceres que não foram ativamente pesquisados inicialmente.
Não podemos excluir a perda de informações devido ao fato de que o acompanhamento foi realizado em vários centros.
No entanto, a maior parte dos dados do estudo veio do hospital universitário, que é a principal unidade de saúde da região, de modo que o risco de perda de informações parece ser reduzido e não é tendencioso entre os grupos.
Estabelecemos o período de pelo menos 1 mês entre as 2 medições para permitir a normalização de B12 em caso de elevação transitória aguda.
No entanto, a metodologia do estudo não permitiu determinar o tempo mais adequado para realizar esse controle.
A maior proporção de homens no grupo EA pode ter enviesado o risco de câncer incidente, já que os homens estão mais expostos a fatores de risco ambientais. Para evitar isso, incluímos o sexo dos pacientes como variável de ajuste no modelo de sobrevida e, finalmente, o sexo não influenciou significativamente a ocorrência de câncer aos 60 meses.
Também observamos uma maior mortalidade no grupo EA, o que poderia enviesar a incidência de cânceres sólidos.
Antecipamos esse viés usando um modelo de risco concorrente de sobrevivência com o óbito como risco concorrente.
Os pacientes em nosso estudo foram hospitalizados, então os resultados precisam ser confirmados em uma população ambulatorial.
Nossos resultados são de apoio à procura da causa de um achado incidental de B12 elevado, no entanto, não podemos propor a medição de B12 como marcador de rastreamento para câncer sólido nesta fase.
Conclusão
A persistência de B12 elevado foi associada a uma alta incidência de câncer sólido aos 60 meses, em contraste com uma elevação transitória de B12.
Os cânceres sólidos representam um dos principais diagnósticos encontrados em pacientes com B12 elevado inexplicável e persistente.
Um nível elevado inexplicável de B12 deve ser confirmado posteriormente por uma segunda medição, o que poderia ajudar a identificar pacientes nos quais o rastreamento de cânceres sólidos seria de interesse.
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