A prevenção ou atraso do diabetes tipo 1 pode se tornar realidade nos próximos anos, com o Teplizumabe (PRV-031, Provention Bio) provavelmente se tornando o primeiro agente comercialmente disponível para interromper a progressão da doença.
Novos dados mostram que uma infusão única de 14 dias de Teplizumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD3, leva a um atraso médio de três anos no início do diabetes tipo 1 entre indivíduos de alto risco em comparação ao placebo, e segue as mudanças de jogo do ano passado. “resultados mostrando um atraso de 2 anos.
Essas últimas descobertas foram apresentadas nas 80ª Sessões Científicas virtuais da American Diabetes Association (ADA) .
Os dados de outras intervenções destinadas a interromper a progressão do diabetes tipo 1 também foram relatados durante a reunião, incluindo anti-interleucina-21 (anti-IL-21) com e sem a liraglutidea agonista do peptídeo-1 do tipo glucagon (GLP-1) e o anticorpo monoclonal imunossupressor golimumabe, ambos em indivíduos recém-diagnosticados.
“Acho que estamos em tempos muito empolgantes em termos de terapias modificadoras de doenças para o tipo 1 … estamos realmente em um ponto de inflexão na capacidade de afetar o curso da doença”, Jessica L. Dunne, PhD, ex-diretora sênior de pesquisa na JDRF, disse ao Medscape Medical News .
Dunne disse que vários agentes diferentes provavelmente serão necessários, bem como biomarcadores para permitir a previsão da resposta individual do paciente e a adaptação do tratamento.
“Nem todo mundo responde às mesmas terapias da mesma maneira … Estamos avançando, mas não é uma abordagem única” … Eu acho que haverá diferentes terapias e maneiras de personalizar o tratamento. “
Teplizumab mostra benefício prolongado na prevenção do diabetes tipo 1
O estudo essencial da fase 2 “Em risco” TN-10 foi conduzido pela TrialNet, uma rede internacional de pesquisadores em diabetes tipo 1, e financiada pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos EUA.
Foi um estudo randomizado, controlado por placebo, de 76 parentes adultos e pediátricos de pacientes com diabetes tipo 1, todos eles em alto risco para a doença porque tinham dois ou mais autoanticorpos associados à diabetes tipo 1 e tolerância anormal subclínica à glicose .
Os resultados primários, apresentados nas Sessões Científicas da American Diabetes Association (ADA) 2019 e publicados no New England Journal of Medicine, mostraram que uma única infusão de Teplizumabe em 14 dias produziu um atraso de 2 anos no início do diabetes tipo 1.
Os dados que mostram que o benefício se estende por mais um ano foram apresentados durante a reunião virtual da ADA por Emily K. Sims, MD, endocrinologista pediátrica do Hospital Riley para Crianças e cientista médica no Centro da Universidade de Indiana para Diabetes e Doenças Metabólicas e pelo Centro Herman B. Wells para Pesquisa Pediátrica, Indianapolis.
Até agora, 50% do grupo tratado com Teplizumabe versus 22% do grupo placebo permanecem livres de diabetes, em comparação com 53% e 28%, respectivamente, no ano passado.
Agora, o tempo médio para diabetes é de aproximadamente 5 anos no grupo Teplizumabe, contra 2 anos com placebo. O Teplizumabe resultou em um risco reduzido de 54% de progressão para diabetes tipo 1 dependente de insulina (taxa de risco de 0,457; P = 0,01).
Sims também apresentou dados mostrando que os níveis de peptídeo C, um marcador da produção endógena de insulina, foram significativamente mais altos no grupo Teplizumabe em comparação ao placebo ( P = 0,009). Esses níveis foram semelhantes e em declínio nos dois grupos antes do julgamento. O declínio continuou no grupo placebo, enquanto os níveis de peptídeo C aumentaram com o Teplizumabe em relação à entrada no estudo ( P = 0,02).
Não houve novos eventos de segurança desde o ano passado.
O Teplizumabe recebeu uma designação inovadora da terapia pela Food and Drug Administration dos EUA e a designação PRIME pela Agência Europeia de Medicamentos.
A Provença Bio iniciou uma submissão contínua do pedido de licença biológica para Teplizumabe “para o atraso ou prevenção do diabetes tipo 1 dependente de insulina para uso em pacientes pré-sintomáticos”. A conclusão da submissão está prevista para o quarto trimestre de 2020.
Atualmente, a empresa está realizando um estudo de fase 3 de Teplizumabe em pacientes com diabetes tipo 1 recém-diagnosticado, chamado PROTECT .
Liraglutida anti-IL-21 Plus: uma opção modificadora de doença?
Relatando uma abordagem diferente, Thomas Pieber, MD, chefe da Divisão de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade Médica de Graz, Áustria, apresentou dados de um estudo multicêntrico internacional financiado pela Novo Nordisk contra o anti-IL-21 em combinação com a liraglutida na Áustria. adultos diagnosticados recentemente com diabetes tipo 1.
A ideia por trás dessa combinação em indivíduos recém-diagnosticados, disse Pieber, é como um complemento à insulina que pode manter a produção endógena residual de insulina, levando a um controle glicêmico aprimorado, exigências de insulina reduzidas e risco potencialmente reduzido de complicações a longo prazo e qualidade de vida.
No ensaio de 54 semanas, um total de 304 adultos com idades entre 18 e 45 anos diagnosticados com diabetes tipo 1 nas 20 semanas anteriores foram randomizados para um dos quatro grupos: 12 mg / kg de anti-IL-21 intravenosa administrados a cada 6 semanas, 1,8 mg / dia de liraglutida subcutânea, a combinação de ambos ou placebo. Todos os pacientes receberam insulina conforme necessário.
Na semana 54, o endpoint primário, área do peptídeo C sob a curva (AUC) após um teste de tolerância às refeições mistas, foi significativamente 48% maior para o tratamento combinado comparado ao placebo ( P <0,01) e 33% maior comparado apenas com liraglutida, também significativo ( P = 0,02).
Somente com anti-IL-21, a secreção do peptídeo C aumentou 23%, uma tendência que não alcançou significância ( P = 0,14). A diferença entre a liraglutida isolada e o placebo não foi significativa ( P = 0,38).
Após um período de observação adicional de 26 semanas, a secreção do peptídeo C foi 59% maior para a combinação versus liraglutida isolada ( P <0,01), mas um 32% menor significativamente para a liraglutida isolada versus placebo ( P <0,01).
A dose diária total de insulina em 54 semanas foi reduzida em 32% com a terapia combinada versus placebo ( P <0,01) e também com liraglutida isolada versus placebo ( P = 0,01), mas não apenas com anti-IL-21 ( P = 0,09) ou qualquer um dos tratamentos até o final do período de observação prolongado de 80 semanas.
E enquanto os níveis de A1c foram mais baixos em cerca de 0,4 pontos percentuais na semana 54 nos três grupos de tratamento em comparação com o placebo, essa diferença não foi significativa.
Os eventos hipoglicêmicos foram significativamente reduzidos em 50% apenas com liraglutida ( P = 0,01), e também houve uma tendência para a combinação ( P = 0,12) e o anti-IL-21 sozinho ( P = 0,16). O significado foi perdido na semana 80. Outros eventos emergentes do tratamento não diferiram significativamente entre os grupos, incluindo a ativação de vírus.
Outro agente imunomodulador que já está no mercado: Golimumabe
Em um pôster de última hora, Teresa Quattrin, MD, professora de pediatria da Universidade de Buffalo, Nova York, e colegas apresentaram dados de um estudo de fase 2a, duplo-cego e controlado por placebo do anticorpo monoclonal golimumabe ( Simponi , Janssen ) em 84 participantes com idades entre 6 e 21 anos com diabetes tipo 1 recém-diagnosticada.
O medicamento já é comercializado para o tratamento de adultos com artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e colite ulcerativa.
Os participantes foram randomizados para receber golimumabe subcutâneo (dosagem baseada no peso) ou placebo por 52 semanas. O endpoint primário, AUC do peptídeo C às 52 semanas após um teste de tolerância de refeição mista de 4 horas, foi de 0,64 pmol / mL com golimumabe versus 0,43 pmol / mL para placebo, uma diferença significativa ( P <0,001).
O medicamento também resultou em menor uso de insulina, taxas de hipoglicemia e proporção de pró-insulina / peptídeo C em comparação com o placebo.
Não havia sinais de segurança.
O TrialNet também está estudando vários outros agentes modificadores da doença, incluindo baixas doses de globulina antitimocítica, hidroxicloroquina e uma combinação de rituximabe e abatacept.
Dunne disse que, se esses agentes forem testados e se mostrarem eficazes no diabetes pré-clínico (estágio 2) do tipo 1, como foi demonstrado com o teplizumabe, a triagem para identificar indivíduos em risco se tornará um componente importante da intervenção.
Inicialmente, isso poderia ser feito em parentes de primeiro grau de pessoas com diabetes tipo 1, mas a maioria das pessoas com a doença não tem membros da família, portanto, a triagem precisaria ser ampliada.
“Precisamos fazer uma triagem mais ampla. Inicialmente, podemos rastrear os membros da família até conseguirmos pagar os contribuintes, mas, finalmente, precisamos descobrir maneiras melhores de rastrear universalmente o risco de diabetes tipo 1”, comentou ela.
Outra abordagem, disse ela, poderia ser rastrear pessoas com doenças auto-imunes que frequentemente co-ocorrem com diabetes tipo 1, especificamente tireóide e doença celíaca.
No entanto, Dunne disse: “O objetivo a longo prazo será rastrear todas as crianças ao nascimento quanto ao risco genético e segui-las algumas vezes durante a infância em busca de auto-anticorpos”. A viabilidade dessa abordagem foi demonstrada em um recente estudo alemão.( estudo alemão recente) .
No geral, ela disse:
“Estou muito empolgada com o que vamos fazer a seguir, e o fato de empresas como Novo Nordisk, Janssen e Provention estarem nesse espaço mostra algo sobre a direção do campo. Todo o trabalho árduo construído nos ombros dos acadêmicos ao longo dos anos está realmente começando a mostrar os frutos de seu trabalho “.
Dunne é funcionário da Janssen Research & Development. Sims não relatou relações financeiras relevantes. Pieber relatou estar em painéis consultivos para, agências de palestrantes e / ou receber apoio de pesquisa da Arecor, Adocia, AstraZeneca, Novo Nordisk, Lilly, Sanofi e Roche Diagnostics. Quattrin é consultor da Janssen e recebe suporte de pesquisa da Provention Bio.
Sessões científicas da ADA 2020. Apresentado em 15 de junho de 2020. Resumos 3-LB, 277-OR
Fonte: Medscape – Diabetes e Endocrinologia – Por: Miriam E. Tucker – 25 de junho de 2020