Para as pessoas que vivem com diabetes tipo 1 e os médicos e pesquisadores que tratam e estudam a doença, 2021 foi um ano de conquistas inovadoras e motivo de otimismo. Embora, como em qualquer novo tratamento experimental, haja muitas ressalvas.
Desenvolvimentos nas áreas de regeneração de células beta, terapia celular experimental, transplante de células-tronco e imunoterapia, entre outros, renderam grandes ganhos na pesquisa de diabetes tipo 1 durante o ano passado, aparentemente mês após mês. Em abril, a FDA concedeu a designação de terapia inovadora para um ativador de glucoquinase oral uma vez ao dia (vTv Therapeutics) como adjuvante à insulina que demonstrou melhorar o controle glicêmico sem aumentar o risco de hipoglicemia. Nesse mesmo mês, um painel consultivo da FDA votou a favor da terapia celular experimental donislecel (Lantidra, CellTrans), que demonstrou aumentar a independência da insulina e diminuir o número de eventos hipoglicêmicos graves entre pacientes com diabetes tipo 1 de difícil controle.
Em maio, um painel consultivo da FDA recomendou a aprovação da imunoterapia teplizumaba (Provention Bio), que demonstrou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em algumas crianças e adultos de alto risco, em alguns casos por anos, embora a agência tenha se recusado a aprovar a terapia. .
Em outubro, a Vertex anunciou dados positivos de 90 dias para o primeiro paciente em um ensaio clínico de fase 1/2 doseado com VX-880, uma nova terapia investigativa derivada de células-tronco para diabetes tipo 1. O paciente, elogiado em reportagens, foi descrito como a primeira pessoa “curada” do diabetes após receber uma infusão de células.
“O que foi diferente em 2021 foi que, pela primeira vez, finalmente começamos a sair do nosso pensamento dos últimos 100 anos”, disse Kevan Herold, MD, professor de imunobiologia e medicina da CNH Long na Yale School of Medicine, ao Endocrine Hoje . “Nossa estratégia de tratamento tem sido dar insulina e observar sua dieta, e então descobrir novas maneiras de administrar insulina. É a mesma história há 100 anos. Desenvolvimentos como bombas de insulina híbridas de circuito fechado estão mudando absolutamente a maneira como tratamos o diabetes. Mas é a mesma abordagem.”
Os avanços nas formulações de insulina e tecnologias vestíveis melhoraram substancialmente a qualidade de vida e diminuíram o risco de hipoglicemia grave para pessoas com diabetes tipo 1. No entanto, os dispositivos ou insulinas mais recentes ainda não conseguem restaurar o controle fisiológico normal da glicose no sangue. Dos 1,6 milhão de pessoas que vivem com diabetes tipo 1 nos EUA, menos de um terço regula e mantém as metas de glicose de forma consistente.
“Apesar dessas tecnologias na caixa, a HbA1c média para uma pessoa com diabetes tipo 1 raramente atende aos padrões de cuidados da American Diabetes Association”, disse Herold. “Nós claramente precisamos de algo para mudar o paradigma, e é para onde estamos indo.”
Alguns avanços, no entanto, vêm com seus próprios riscos. A terapia com células-tronco, por exemplo, traz riscos para autoimunidade e aloimunidade. A imunoterapia crônica tem sido associada a um possível risco de câncer. Mais trabalho também deve ser feito para saber quanto tempo as novas células beta sobreviverão, se essas abordagens funcionarão para todos com diabetes tipo 1 e como tornar esses tratamentos escaláveis para quase 20 milhões de pessoas no mundo que vivem com diabetes tipo 1. “Os avanços são empolgantes. A maneira de olhar para isso são os primeiros passos, mas o diabo está nos detalhes ”, disse Irl B. Hirsch, MD, professor de medicina da Escola de Medicina da Universidade de Washington em Seattle, ao Endocrine Today. “Temos essas ferramentas maravilhosas, mas para mim a verdadeira história é como podemos fazer um trabalho melhor para o diabetes tipo 1 com a implementação do que já temos? Teplizumaba, terapias com células-tronco, todas essas coisas são ótimas – mas a pessoa média pode nunca ter acesso a isso, nunca. Espero estar errado.”
Acelerando o Progresso
Por décadas, o ritmo dos desenvolvimentos no espaço do diabetes tipo 1 tem sido lento e metódico, apesar das promessas anteriores em contrário. O progresso recente em genética, tecnologia e coleta de dados permitiu maior colaboração e descobertas mais rápidas.
“Passei 10 anos clonando um gene e purificando uma proteína. Agora, você nem faz isso. Você apenas acessa a internet e está lá, graças ao projeto genoma”, disse Andrew F. Stewart, MD, diretor do Diabetes, Obesity and Metabolism Institute da Icahn School of Medicine em Mount Sinai, ao Endocrine Today . “Agora estamos desenvolvendo ferramentas para entender a organização 3D do genoma em uma célula inteira. A bioinformática e os dados avançaram imensamente. Você pode ver algo e ir atrás dele para o seu projeto; Eu vejo algo e vou atrás dele para o meu projeto. Então juntamos tudo e ambos vemos coisas que você não pode ver sozinho. É por isso que as coisas estão acelerando.”
As terapias para diabetes tipo 1 que estão recebendo atenção este ano estão em construção há décadas, de acordo com Dawn Belt Davis, MD, PhD, professora da divisão de endocrinologia da Universidade de Wisconsin-Madison, chefe da seção de endocrinologia do William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, diretor do UW-Madison Comprehensive Diabetes Center e membro do Conselho Editorial do Endocrine Today .
“No lado pré-clínico, estamos investigando o conceito de terapia com células-tronco ou terapia de transplante de ilhotas há décadas, criando melhores maneiras de melhorar os resultados e minimizar o impacto negativo da imunossupressão”, disse Davis ao Endocrine Today . “O mesmo vale para o ativador de glucoquinase. Esse é um conceito analisado por muitos anos no diabetes tipo 2, e agora estamos analisando a aplicação para o tipo 1. Obviamente, houve alguns grandes avanços este ano, finalmente obtendo os dados de ensaios clínicos em estágio inicial; no entanto, devemos reconhecer que isso demora muito e muito trabalho nos trouxe até este ponto.”
‘Não é uma fantasia… pode acontecer’
Anunciando dados positivos de 90 dias de seu estudo de fase 1/2, a Vertex disse que um paciente com diabetes tipo 1 foi tratado com uma única infusão de produto de ilhotas derivadas de células-tronco embrionárias humanas VX-880 na metade da dose alvo, em conjunto com imunossupressão. , através da entrega de células intraportais. No 1 ano anterior ao tratamento, o paciente apresentou cinco episódios graves de hipoglicemia e foi tratado com 34 U de insulina por dia. Os níveis de peptídeo C em jejum e estimulado eram indetectáveis.
Após o tratamento, o paciente obteve sucesso no enxerto e demonstrou “melhorias rápidas e robustas” em várias medidas, incluindo aumento no jejum e peptídeo C estimulado, melhorias no controle glicêmico, incluindo HbA1c, e diminuição na necessidade de insulina exógena. VX-880 foi geralmente bem tolerado.
“As pessoas tentam transformar células-tronco – células-tronco embrionárias, células-tronco de tecidos, qualquer célula-tronco – em células beta há anos”, disse Stewart, cujo trabalho se concentra na indução de células beta pancreáticas humanas remanescentes em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2 , para se regenerar usando drogas administradas por via oral. “O objetivo sempre foi descobrir como transformar qualquer célula-tronco em uma célula beta madura. O que este estudo me diz é que é possível. Não é uma fantasia; não é uma discussão de coquetel. Pode acontecer. Isso é enorme. Isso é graças a pessoas realmente boas trabalhando duro por um longo tempo, sem desistir.”
A necessidade de supressão imunológica ao longo da vida, no entanto, traz seus próprios riscos de nefrotoxicidade, infecção e câncer. Quando os transplantes são realizados em pessoas com diabetes tipo 1, a prevenção da destruição recorrente de ilhotas autoimunes continua sendo um desafio para alguns pacientes. O risco que vem com a imunossupressão deve ser equilibrado com os riscos diários de viver com diabetes tipo 1, particularmente durante um período em que os desenvolvimentos na entrega de insulina e na tecnologia ajudaram a aliviar a carga da doença, disse Davis.
“O fardo da imunossupressão crônica também é algo que devemos levar a sério”, disse Davis, cuja instituição é um local participante do estudo Vertex. “Nós nos preocupamos em trocar um fardo – viver com diabetes tipo 1 – por outro com imunossupressão, essencialmente. Este é um tratamento para ajudar aquelas pessoas que não estão indo bem com as opções atuais, que por muitas razões podem não ser capazes de participar de melhorias significativas em seus cuidados. A boa notícia é que fizemos melhorias em ambos os lados da cerca. Isso significa que, talvez, possa haver menos pessoas que precisem desse tipo de tratamento agressivo no futuro, porque agora elas podem gerenciar de forma mais eficaz por conta própria”.
A pesquisa em andamento inclui esforços para proteger as ilhotas de células-tronco do ataque imunológico. Espera-se que uma abordagem, envolvendo deleções e adições de genes para proteger as células, seja testada em ensaios clínicos nos próximos meses. O objetivo dos pesquisadores é um dia transplantar células com sucesso sem a necessidade de imunossupressão.
“É emocionante passar para esta fase pela primeira vez e fazer parte dela”, disse Davis. “Está recebendo muita imprensa nacional, mas, novamente, queremos alertar que isso é algo para um subconjunto muito específico de pacientes com tipo 1. Nem toda pessoa com diabetes tipo 1 deve receber terapia imunossupressora para um transplante. Há muitos riscos conhecidos com isso.”
Teplizumabe: Promessa de Diagnóstico Tardio
Em maio, um painel consultivo da FDA votou 10-7 a favor da recomendação da aprovação do anticorpo monoclonal humanizado anti-CD3 teplizumabe para retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em crianças e adultos de alto risco, embora a maioria dos membros do comitê também tenha expressado algumas preocupações sobre o teste. tamanho e segurança.
Ao votar, a maioria dos membros do Comitê Consultivo de Medicamentos Endocrinológicos e Metabólicos disse que lutou com sua decisão. Um ensaio clínico randomizado mostrou que o teplizumabe atrasou o tempo médio para o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em 2 anos em crianças de até 8 anos após um único curso de 14 dias do medicamento. Os membros avaliaram a importância de reduzir o fardo da doença e as complicações do diabetes tipo 1 com questões de eficácia e possíveis preocupações de segurança.
Em julho, a FDA emitiu uma carta de resposta completa para o teplizumabe, afirmando que um estudo não mostrou comparabilidade farmacocinética. Em um comunicado à imprensa, a Provention Bio disse que a FDA afirmou que um único estudo de ponte farmacocinética/farmacodinâmica de dose baixa em voluntários saudáveis para comparar o produto comercial planejado com o medicamento originário da substância medicamentosa fabricada para ensaios clínicos históricos falhou em mostrar comparabilidade farmacocinética .
Herold espera que o teplizumabe seja aprovado pela FDA ainda este ano.
“Como muitas famílias com indivíduos em risco de desenvolver diabetes tipo 1, espero que haja aprovação em 2022”, disse Herold. “A questão capturada na carta de resposta completa tinha a ver com um novo lote de droga. Não tinha nada a ver com eficácia ou qualquer um dos dados clínicos. Foi o que considero ser uma questão de fabricação com a nova produção do anticorpo monoclonal.”
Se a FDA finalmente aprovar o tratamento, a decisão “mudará o campo de jogo”, disse Herold, oferecendo às pessoas com alto risco de desenvolver o tipo 1 a chance de retardar o início da doença, talvez em anos.
“Se você está prestes a entrar na escola primária e agora não terá diabetes até 3 anos depois, suas oportunidades de amadurecer, crescer e gerenciar sua doença são enormes”, disse Herold. “Da mesma forma, se você está prestes a entrar no ensino médio e agora não terá diabetes até o ensino médio, isso é um grande problema. Para uma criança, isso é significativo, não apenas em termos de maturação, mas a maneira como tratamos o diabetes este ano não é a maneira como tratamos o diabetes há 3 anos ou mesmo 5 anos atrás. Se nada mais, segurar as coisas e permitir que os desenvolvimentos ocorram é sem dúvida melhor.”
Nem todos os pacientes que receberam uma infusão de teplizumabe apresentaram atraso no início da doença, e Herold aponta a necessidade de mais pesquisas para saber quem são os melhores respondedores ao tratamento.
“Para todas as drogas, algumas pessoas não respondem, enquanto outras têm respostas muito robustas”, disse Herold. “Algumas pessoas já passaram dos 7 anos e ainda não têm diabetes. Se você perguntasse a alguém com diabetes o que eles dariam para não ter diabetes por 7 anos, eles diriam quase tudo. Os efeitos são enormes para as pessoas que vivem com isso.”
Garantir o Acesso a Novas Descobertas
Os tratamentos mais recentes geraram atenção da mídia e falam de uma possível “cura” ao alcance; no entanto, o acesso a terapias para diabetes deve ser abordado, de acordo com Hirsch. Em 2022, muitos pacientes continuam lutando para comprar insulina e outros suprimentos essenciais para diabetes. Muitos mais não têm acesso a cuidados abrangentes de diabetes.
“Não tenho interação com nenhuma dessas empresas e os tratamentos são empolgantes”, disse Hirsch. “Mas, na melhor das hipóteses, eles são o futuro. Eu me preocupo com o reembolso. … Eu me preocupo que essas terapias não sejam para os 50% dos adultos com diabetes tipo 1 recebendo terapia na atenção primária. Esses pacientes não têm acesso ao que temos agora, sem falar na expertise.”
O que pode ajudar muitas pessoas com diabetes tipo 1 em breve é a nova tecnologia que pode permitir o uso de terapias aprovadas pela FDA com indicação para diabetes tipo 2, como os inibidores de SGLT2, que podem reduzir significativamente os riscos de resultados adversos cardiovasculares e renais, disse Hirsch. . Drogas como a sotagliflozina (aprovada na União Europeia como Zynquista e desenvolvida pela Lexicon), um inibidor duplo de SGLT 1/2 e o inibidor de SGLT2 dapagliflozina (Farxiga, AstraZeneca), não conseguiram obter o apoio de um painel consultivo da FDA para um indicação do tipo 1 devido a preocupações com o aumento do risco de cetoacidose diabética.
“Todas essas outras terapias são ótimas, mas também temos terapias bem debaixo do nosso nariz e, francamente, é uma distância menor para chegar até elas, usá-las no tipo 1 e ter um impacto maior em mais pessoas”, disse Hirsch. .
Em um primeiro estudo em humanos publicado em abril no Journal of Diabetes Science and Technology, os pesquisadores demonstraram que um monitor contínuo de cetona (Abbott), semelhante a um monitor contínuo de glicose, teve um bom desempenho contra os valores de cetona capilar na medição dos níveis de cetona no fluido intersticial por 14 dias em 12 adultos saudáveis que receberam dietas com baixo teor de carboidratos. Essa tecnologia pode permitir que pessoas com diabetes tipo 1 usem com segurança terapias atualmente aprovadas para pessoas com tipo 2, disse Hirsch.
“O grande problema é que muitos de nós sentimos que precisaremos de tecnologia como essa para mitigar com segurança o uso de inibidores de SGLT2 no diabetes tipo 1, para controle da glicose, mas talvez também para doenças renais e insuficiência cardíaca”, disse Hirsch. “Nós não os usamos no diabetes tipo 1 agora por causa do risco de CAD. Estou mais interessado nisso, porque esses medicamentos são razoavelmente acessíveis e podem ser implantados imediatamente, em oposição aos transplantes de células que se aproximam de US $ 300.000 por ano”.
Herold, que concordou que é “demais” prometer uma cura para o diabetes tipo 1 neste momento, disse que os pesquisadores estão trabalhando durante um período de descobertas cruciais.
“As terapias atualmente disponíveis, especialmente aquelas que usam novas tecnologias e até a própria insulina, são caras”, disse Herold. “Os custos dessas terapias transformadoras, sejam quais forem, precisam ser equilibrados com os custos financeiros, físicos e pessoais de viver com diabetes”.
Herold, que atua como presidente da TrialNet, uma rede internacional de instituições e equipes de saúde que oferecem triagem para diabetes tipo 1, disse que os critérios de elegibilidade para entrar foram ampliados para além dos parentes de primeiro grau de pessoas com diabetes tipo 1.
“Na TrialNet, consideramos o sucesso do teste TN-10 como uma cobrança para a ação”, disse Herold. “Estamos tentando expandir o número de indivíduos que podemos rastrear. Agora você pode entrar no TrialNet mesmo se estiver na população em geral. Queremos ampliar nosso alcance. É importante reconhecer que isso ainda não acabou. Há trabalho a ser feito e precisamos usar o que aprendemos com as provações para nos levar ao próximo passo. Isso não é apenas por acaso. Podemos descobrir como tornar as terapias que temos impactantes para famílias e pacientes. Estamos em um lugar onde nunca estivemos antes.”
- Referências:
- Alva S, et ai. J Diabetes Sci Technol . 2021;doi:10.1177/19322968211008185.
- Documento Informativo da FDA: Reunião do Comitê Consultivo de Terapias Celulares, de Tecidos e Genéticas. Disponível em: www.fda.gov/media/147525/download . Publicado em 15 de abril de 2021. Acessado em 18 de janeiro de 2022.
- Sanofi: FDA emite carta de resposta completa para sotagliflozina. Disponível em: www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-03-22-19-15-00 . Publicado em 22 de março de 2019. Acessado em 18 de janeiro de 2022.
- Sims EK, et ai. Sci Transl Med . 2021;doi:10.1126/scitranslmed.abc8980.
- Comunicado de imprensa da Vertex. Disponível em: news.vrtx.com/press-release/vertex-announces-positive-day-90-data-first-patient-phase-12-clinical-trial-dosed-vx?_ga=2.151952570.2012838280.1641583258-906097575.1640196292 . Publicado em 18 de outubro de 2021. Acessado em 18 de janeiro de 2022.
- Para maiores informações:
- Dawn Belt Davis, MD, PhD, pode ser contatado em dbd@medicine.wisc.edu ; Twitter: @DawnDavisLab .
- Kevan Herold, MD, pode ser contatado em kevan.herold@yale.edu .
- Irl B. Hirsch, MD, pode ser contatado em ihirsch@uw.edu .
- Andrew F. Stewart, MD, pode ser contatado em andrew.stewart@mssm.edu .