Existem muitos santos graais na medicina, falha após falha, como encontrar uma maneira de prevenir a doença de Alzheimer ou um meio não invasivo de medir com precisão a pressão arterial ambulatorial. Mas um dos maiores e mais assustadores foi encontrar drogas que possam combater a obesidade – alcançando uma quantidade substancial de perda de peso sem efeitos colaterais graves. Muitas tentativas de chegar lá agora enchem um cemitério de drogas fracassadas, como o FEN-FEN na década de 1990 quando um único pequeno estudo dessa combinação de drogas em 121 pessoas desencadeou milhões de prescrições, algumas levando a graves lesões nas válvulas cardíacas que resultaram na retirada da droga em 1995. A droga rimonabant, um bloqueador de receptores endocanabinóides (pense em bloquear a larica depois da maconha ) parecia encorajador em ensaios randomizados. No entanto, posteriormente, em um estudo que lidere com quase 19.000 participantes em 42 países ao redor do mundo, houve um excesso significativo de depressão, efeitos colaterais neuropsiquiátricos e ideação suicida que significaram o fim da vida útil dessa droga.
Nos Estados Unidos, onde não havia um medicamento anti obesidade aprovado pleo FDA desde 2014, Wegovy (semaglutida), uma injeção uma vez por semana foi aprovada em junho de 2021. O mesmo medicamento, em dose menor, é conhecido como Ozempic (como em OOO, Ozempic, o comercial onipresente que você sem dúvida ouve e vê na TV) e já havia sido aprovado em janeiro de 2020 para melhorar a regulação da glicose no diabetes. O próximo medicamento em via rápida no FDA a ser aprovado em breve é o tirzepatide (Mounjaro), após sua aprovação para diabetes em maio de 2022. Vale ressaltar que a descoberta desses medicamentos para perda de peso foi acidental: eles estavam sendo desenvolvidos para melhorar a regulação da glicose e inesperadamente foram encontrados para alcançar uma redução de peso significativa.
Tanto a semaglutida quanto a tirzetida foram submetidas a estudos randomizados, controlados por placebo para obesidade, com redução acentuada de peso, conforme mostrado abaixo. Tirzepatide na dose de 10 a 15 mg por semana alcançou >20% de redução do peso corporal. A semaglutida na dose de 2,4 mg alcançou uma redução de ~17%. Estas alterações percentuais no peso corporal são 7-9 vezes mais do que as observadas com o placebo (redução de 2-3%). Observação: esses níveis de redução percentual do peso corporal se assemelham ao que normalmente é obtido com os diferentes tipos de cirurgia bariátrica , como o bypass gástrico.
Outra maneira de apresentar os dados para os 2 ensaios é mostrada aqui, com uma vantagem para tirzepatide em doses altas (10-15 mg), estendendo-se para > 25% de redução do peso corporal.
Os resultados com a semaglutida foram estendidos a adolescentes em um estudo randomizado (conforme mostrado abaixo), e um estudo semelhante com tirzepastide está em andamento .
Como Essas Drogas Funcionam?
Estes são peptídeos da classe das incretinas, imitando os hormônios intestinais que são secretados após a ingestão de alimentos que estimulam a secreção de insulina.
Essas duas drogas têm em comum meias-vidas longas (~ 5 dias), o que permite administração uma vez por semana, mas possuem mecanismos de ação diferentes. A semaglutida ativa (um agonista) o receptor GLP-1, enquanto a tirzepatida está em uma nova classe de agonistas duplos: ela ativa (imita) tanto o receptor GLP-1 quanto os receptores GIP (o polipeptídeo inibidor gástrico também é conhecido como polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose .) A potência de ativação para tirzepatide é 5 vezes maior pára GIPR do que para GLP1 . Como visto abaixo, existem efeitos em todo o corpo que incluem cérebro, fígado, pâncreas, estômago, intestino, músculo esquelético e tecido adiposo. Embora seu modo de ação seja um pouco diferente, seus efeitos clínicos se sobrepõem, o que inclui aumentar a saciedade, retardar o esvaziamento gástrico, aumentar a insulina e sua sensibilidade, diminuir o glucagon e, é claro, reduzir os altos níveis de glicose. A sobreposição se estende aos efeitos colaterais de náusea, vômito, dor abdominal, constipação e diarreia. No entanto, apenas 4 a 6% dos participantes descontinuaram o medicamento nesses estudos, principalmente devido a esses efeitos colaterais gastrointestinais (e 1 a 2% no grupo placebo descontinuaram o medicamento do estudo pelos mesmos motivos).
Em ensaios randomizados entre pessoas com diabetes tipo 2 , os medicamentos alcançaram uma redução de HbA1c de pelo menos 2 pontos percentuais absolutos, o que levou à aprovação do FDA (para semaglutida em janeiro de 2020 e para tirzepatide em maio de 2022). A vantagem que a tirzepatida exibiu para a redução da perda de peso pode estar relacionada ao seu papel agonista duplo, mas o aumento via ativação do receptor GIP não é totalmente resolvido (como visto abaixo com a designação GIP?). A droga Amgen em desenvolvimento (AMG-133) tem um efeito de perda de peso marcante, mas inibe o GIP em vez de imitá-lo, obscurecendo nossa compreensão precisa do mecanismo.
A regulação intestino-cérebro da ingestão de alimentos com os muitos hormônios intestinais (incluindo leptina, grelina, PYY, amilina) e alvos nas regiões do corpo e do cérebro. De Muller et al, Nature Reviews Drug Discovery março de 2022.
No entanto, quando os dois medicamentos foram comparados diretamente em um estudo radomizado para melhorar a regulação da glicose, a tirzepatida foi superior à semaglutida, conforme mostrado abaixo. É digno de nota que ambas as drogas alcançaram efeitos muito favoráveis sobre os lipídios, reduzindo triglicerídeos , LDL e aumentando o colesterol HDL , juntamente com a redução da pressão arterial, uma consequência do efeito indireto de redução de peso e efeitos metabólicos diretos das drogas.
Embora haja preocupação com outros efeitos colaterais além dos gastrointestinais mencionados acima, a revisão de todos os ensaios até o momento nessas classes de medicamentos não reforça o risco de pancreatite aguda . Outros efeitos colaterais raros que foram observados com esses medicamentos incluem reações alérgicas, cálculos biliares (que podem ocorrer com uma grande perda de peso) e potencial de câncer medular da tireoide (até agora documentado apenas em ratos, não em pessoas). eles são contraindicados em pessoas com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Como São Dados e Considerações Práticas
Para a semaglutida, que tem aprovação do FDA, a indicação é um IMC de 30 kg/m2 ou superior a 27 kg/m2 e uma condição médica relacionada ao peso (como hipertensão , hipercolesterolemia ou diabetes). Para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais, que ocorrem principalmente no período inicial de escalonamento da dose, a semaglutida é administrada em doses crescentes por meio de uma caneta pré-cheia por autoinjeção sob a pele (abdômen, coxa ou braço) começando com 0,25 mg por um mês e gradualmente aumenta a cada mês atingindo a dose máxima de 2,4 mg no mês 5. O rótulo da FDA para a dosagem de tirzepatide ainda não foi fornecido, mas no estudo de perda de peso houve um escalonamento de dose semelhante de 2,5 mg até 15 mg no mês 5. o escalonamento é essencial para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais frequentes, como os observados abaixo no estudo com tirzepatide.
A semaglutida é muito cara, cerca de $ 1.500 por mês, e não é coberta pelo Medicare. Existem cupons iniciais do fabricante da Novo Nordisk, mas isso é apenas para o primeiro mês. Esses medicamentos devem ser tomados por um ano a 18 meses para terem efeito total e, sem mudanças duradouras no estilo de vida, é provável que o peso seja recuperado após a interrupção.
O Que Isto Significa?
Mais de 650 milhões de adultos são obesos e 13% dos 8 bilhões da população mundial (incluindo mais de 340 milhões com idades entre 5 e 18 anos) são obesos — isso nos soma a mais de 1 bilhão de pessoas. A epidemia global de obesidade tem sido implacável, piorando a cada ano e impulsionando a “diabesidade”, a dupla epidemia combinada. Agora temos uma classe inovadora de medicamentos que podem alcançar uma perda de peso profunda equivalente à cirurgia bariátrica, juntamente com os benefícios colaterais de reduzir os fatores de risco cardiovascular (hipertensão e hiperlipidemia), melhorar a regulação da glicose, reverter o fígado gorduroso e os muitos efeitos prejudiciais a longo prazo. efeitos da obesidade, como osteoartrite e vários tipos de câncer. Isso, por si só, é notável. Revolucionário.
Mas as desvantagens também são óbvias. As autoinjeções, mesmo que sejam uma vez por semana, não são palatáveis para muitos. Vimos muito mais desses injetáveis nos últimos anos, como os inibidores de PCSK-9 para hipercolesterolemia ou os bloqueadores de TNF para condições autoimunes. Isso ainda não os tornará um item popular para uma população tão grande de usuários em potencial.
O problema da interrupção dos medicamentos é grande, pois os dados são limitados e a probabilidade é que o peso seja recuperado, a menos que haja mudanças substanciais no estilo de vida. Sabemos o quanto é difícil alcançar essas mudanças de forma duradoura, juntamente com a indesejável (e incerteza com relação a efeitos colaterais desconhecidos) de ter que tomar drogas injetáveis por muitos anos, não menos o custo de fazer isso.
Isso não é diferente dos recentes triunfos da terapia genética, como US$ 3,5 milhões para a cura da hemofilia que acabou de obter a aprovação do FDA, mas, em vez de uma doença rara, estamos falando da condição médica mais comum do mundo. Finalmente cruzamos a linha de meta há muito procurada (o que muitos qualificariam como milagrosa), mas a economia colide com a aceitação e o benefício real.
Essas preocupações não podem ser deixadas de lado no mundo carregado de desigualdade em saúde em que vivemos, que sem dúvida será exacerbado. No entanto, não podemos deixar de notar que isso representa um dos maiores e mais importantes avanços médicos da história. Isso pode significar o fim ou redução acentuada da necessidade de cirurgia bariátrica. Essas drogas provavelmente se tornarão algumas das mais prescritas de todos os medicamentos nos próximos anos. Embora existam muitas desvantagens, não devemos perder um avanço tão extraordinário na medicina – o primeiro tratamento real, potente e seguro da obesidade.