Resumo e Introdução
Resumo :
Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) é uma forma monogênica de diabetes diagnosticada em indivíduos jovens que não possuem as características típicas do diabetes tipo 1 e tipo 2. O subtipo genético de MODY determina o tratamento mais eficaz e este é o fator determinante para o teste genético de MODY em populações com diabetes. Apesar dos óbvios benefícios clínicos e econômicos para a saúde, o MODY é significativamente subdiagnosticado com a maioria dos pacientes sendo inadequadamente tratados como tendo diabetes tipo 1 ou tipo 2. As baixas taxas de detecção resultam da dificuldade em identificar pacientes com diagnóstico provável de MODY da alta população de diabetes tipo 1 e tipo 2 de início jovem, agravada pela falta de conscientização e educação de MODY nos médicos que cuidam do diabetes.
O diagnóstico MODY pode ser melhorado através de
- (1) acesso à educação e treinamento,
- (2) o uso de critérios de seleção sensíveis e específicos com base em modelos de previsão precisos e biomarcadores para identificar pacientes para testes,
- (3) o desenvolvimento e implementação mainstream de caminhos de seleção baseados em critérios simples aplicáveis em uma variedade de configurações de saúde e etnias para selecionar os pacientes mais apropriados para testes genéticos
- (4) o uso correto da tecnologia de sequenciamento de próxima geração para fornecer testes precisos e abrangentes de todos os genes de diabetes monogênicos e MODY conhecidos. A criação e compartilhamento público de materiais educacionais, diretrizes de melhores práticas clínicas e científicas e variantes genéticas ajudarão a identificar os pacientes ausentes para que possam se beneficiar dos cuidados clínicos mais eficazes que um diagnóstico genético traz.
O que é Mody?
O termo Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) descreve uma forma de diabetes monogênica (ou seja, diabetes causada por um defeito em um único gene) que é caracterizada por diabetes de início jovem, não insulino-dependente em indivíduos magros transmitido de forma autossômica. maneira dominante. [ 1 ] O MODY difere de outros tipos de diabetes monogênico, pois é diagnosticado fora do período neonatal e não há doença de desenvolvimento extrapancreática característica de uma síndrome.
MODY é tipicamente diagnosticado antes dos 30 anos. Em contraste com o diabetes tipo 1, os pacientes com MODY raramente têm uma apresentação grave com cetoacidose e perda de peso, não têm autoanticorpos das ilhotas, têm produção endógena significativa de insulina fora do período de lua de mel e são muito propensos a ter um pai afetado com diabetes. [ 2 ] Eles diferem da maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 por sua tenra idade de diagnóstico, não obesidade e ausência de resistência à insulina/dislipidemia. [ 3 ]
MODY é clínica e geneticamente heterogênea, com 10 subtipos genéticos diferentes identificados até o momento ( Tabela 1 ). [ 31 ] O teste genético de todos os genes MODY é essencial para determinar o subtipo genético, pois este, por sua vez, determina as características clínicas do paciente, o curso clínico e a resposta ao tratamento. A maioria dos pacientes com diagnóstico genético de MODY (>80%) terá mutações nos genes HNF1A , HNF4A ou GCK , [ 32 ] e um diagnóstico genético desses subtipos tem implicações importantes para o atendimento clínico baseado em medicina de precisão. [ 33 ]Este artigo, portanto, se concentrará nesses três subtipos.
HNF1A e HNF4A codificam fatores de transcrição que regulam a expressão de genes envolvidos na secreção de insulina na célula beta. A perda de HNF1A ou HNF4A resulta em diabetes progressivo de início jovem, exigindo tratamento para prevenir complicações. Esses pacientes são altamente sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes das sulfonilureias e podem apresentar hipoglicemia mesmo em doses baixas. [ 34 ] Fetos que herdam uma mutação HNF4A têm um risco aumentado de macrossomia e hipoglicemia hiperinsulinêmica ao nascimento. [ 35 ] Em contraste, GCKmutações resultam em um defeito de detecção de glicose na célula beta que resulta em hiperglicemia de jejum leve e persistente desde o nascimento. Uma vez que o defeito está na detecção de glicose e não na regulação, a chamada beta contra-regula qualquer tentativa de reduzir os níveis de glicose e um nível elevado de glicose e HbA1c é mantido. O fenótipo GCK é surpreendentemente semelhante entre os pacientes; hiperglicemia de jejum na faixa de 5,5-8 mmol/L, HbA1c 40-60 mmol/L e um pequeno aumento pós-prandial na glicose (tipicamente <4 mmol/L diferença entre os valores de jejum e 2 h no OGTT) porque a expressão do não afetado a cópia do gene é regulada positivamente para compensar a perda da atividade do gene defeituoso. [ 36 ]Como a hiperglicemia é assintomática, a maioria dos pacientes é identificada apenas quando a glicemia de jejum é medida, mais frequentemente durante a gravidez.
Os pacientes encaminhados para o teste MODY também podem ter mutações nos genes que causam diabetes sindrômico, mas o fenótipo do diabetes é semelhante ao MODY e eles não têm as características clínicas da síndrome devido à expressividade, gravidade e penetrância variáveis, ou o clínico não tem conhecimento da significância dos recursos e eles não são relatados ao laboratório de testes. [ 37 ] Mutações no gene HNF1B (associado a uma síndrome de diabetes e doença renal estrutural), ou a mutação do gene mitocondrial MT-TL1 m.3243A>G (associado a uma síndrome de diabetes e surdez neurossensorial) são responsáveis por ~15% dos pacientes encaminhados para teste MODY que recebem diagnóstico genético. [ 38 ]Os pacientes também podem ser inesperadamente diagnosticados com condições mais raras, como a síndrome de Wolfram, onde o diabetes pode ser a característica de apresentação e o paciente é testado antes do início das características sindrômicas. [ 37 ]
As estimativas de prevalência de MODY variam dependendo dos critérios de seleção clínica, da população testada e da metodologia de teste utilizada. As estimativas mais precisas são aquelas em populações pediátricas/adultas jovens, onde testes abrangentes de todos os genes MODY conhecidos foram realizados em pacientes com autoanticorpos de ilhotas negativos e peptídeo C detectável. Acredita-se que o MODY seja responsável por cerca de 2% a 4% de todos os diabetes em crianças e adultos jovens. [ 40 , 41 ]
Por Que Devo Solicitar o Teste Genético Mody Para Meus Pacientes?
O diabetes monogênico é um bom exemplo de medicina de precisão – a adaptação do atendimento clínico às características individuais de um subgrupo específico de pacientes. São as diferentes respostas ao tratamento e o curso clínico em diferentes subtipos genéticos de MODY que impulsionam a necessidade de caracterizar geneticamente esses pacientes. Cada subtipo é definido pelo gene que contém a mutação causadora, e dentro dos genes existem relações de fenótipo variantes específicas (ver Tabela 1). O diagnóstico de um subtipo específico não apenas informa o manejo da hiperglicemia, mas também fornece informações sobre o curso clínico e a ocorrência de outras características clínicas associadas. E estudos de economia da saúde mostram que a triagem sistemática para MODY é econômica por meio de reduções nos custos de tratamento, monitoramento e taxas de complicações. [ 41 ] Os exemplos mais conhecidos de medicina de precisão em MODY são vistos em pacientes com HNF1A, HNF4A e GCK MODY.
Pacientes com HNF1A e HNF4A MODY são altamente sensíveis aos agentes sulfonilureias. Um estudo randomizado mostrou uma diminuição de quatro vezes na glicose no sangue em pacientes com HNF1A MODY em comparação com controles de diabetes tipo 2 pareados. [ 34 ] Estudos de acompanhamento de longo prazo mostram que os pacientes podem transferir com sucesso da insulina para a sulfonilureia e manter um bom controle glicêmico por muitos anos, e que os fatores que predizem a transferência bem-sucedida são uma duração mais curta do diabetes e um índice de massa corporal (IMC) mais baixo. [ 42 ]Portanto, o diagnóstico genético precoce, o tratamento com sulfonilureia e um estilo de vida saudável são essenciais para a prevenção de complicações. Estudos qualitativos mostraram o impacto positivo dramático que um diagnóstico pode ter na qualidade de vida; pacientes que descontinuaram o tratamento com insulina após muitos anos descrevem a sensação de que não têm mais diabetes. [ 43 ]
A transferência de insulina para uma sulfonilureia só deve ser tentada uma vez que um diagnóstico genético tenha sido confirmado e um teste de peptídeo C tenha sido realizado para fornecer evidências de produção endógena de insulina. O paciente deve ser informado de que este é um “teste” de insulina e, se não obtiver sucesso, a insulina precisará ser reiniciada (particularmente em pacientes idosos com diabetes de longa duração). A HbA1c deve ser medida, então a insulina deve ser interrompida e uma dose baixa iniciada (por exemplo, Gliclazida 40 mg uma vez ao dia) e aumentada conforme necessário. O doente deve ser alertado para os sinais de hipoglicemia, uma vez que esta pode ser desencadeada mesmo com doses muito baixas.
Os pacientes podem usar sulfonilureia juntamente com insulina em doses mais baixas ou com inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e agonistas do receptor de peptídeo-1 do tipo glucagon (GLP-1 RA) se a sulfonilureia sozinha não for tolerada. Ensaios menores, randomizados, duplo-cegos e cruzados com GLP-1 RA mostraram reduções na glicose plasmática em pacientes com HNF1A MODY, quando usado sozinho ou em combinação com inibidores de DPP-4. [ 44 , 45 ] Embora o efeito hipoglicemiante do GLP-1 RA seja menor em comparação com a sulfonilureia, a frequência de episódios de hipoglicemia é significativamente menor. O controle glicêmico melhorado com menos episódios de hipoglicemia também foi relatado em pacientes com HNF4A MODY com diabetes de longa duração após a mudança de sulfonilureia para GLP-1 RA. [46 ] Outro benefício potencial do uso de GLP-1 RA é a capacidade da droga de diminuir o risco de doença cardiovascular. [ 47 ] Pacientes com HNF1A MODY têm um risco semelhante de mortalidade por todas as causas e doença cardiovascular àqueles com diabetes tipo 2 [ 48 ] e podem se beneficiar do GLP-1 RA usado em combinação com sulfonilureia e terapia com estatinas.
Os inibidores de SGLT-2 também demonstraram reduzir a glicose no sangue em HNF1A MODY, mas causam maior glicosúria em comparação com pacientes com diabetes tipo 2. [ 49 ] A expressão prejudicada de SGLT2 mediada por HNF1A em HNF1A MODY provavelmente contribui para isso [ 50 ] e estudos são necessários para avaliar a eficácia e segurança a longo prazo em relação ao risco de cetogênese. Detalhes dos ensaios clínicos em andamento para MODY podem ser encontrados em https://clinicaltrials.gov/ .
Além da hiperglicemia na infância/idade adulta jovem, os fetos que herdam uma mutação HNF4A de um dos pais desenvolvem hiperinsulinismo in utero . Isso resulta em um aumento no peso ao nascer em uma média de 800 g e 10% dos bebês terão hipoglicemia hiperinsulinêmica transitória ao nascimento. [ 35 ] O conhecimento de uma mutação HNF4A em um dos pais, portanto, tem implicações para o manejo da gravidez; 50% dos fetos herdarão a mutação e estarão em risco de macrossomia e hiperinsulinismo. O monitoramento do crescimento fetal e a verificação de hipoglicemia ao nascimento são essenciais para prevenir complicações em gestações com HNF4A.
Em contraste com o defeito grave e progressivo das células beta observado no HNF1A e no HNF4A MODY, os pacientes com hiperglicemia de jejum relacionada à GCK mantêm sua resposta contrarreguladora a um aumento na concentração de glicose no sangue. Portanto, eles não requerem tratamento e não respondem a terapias de insulina oral ou de baixa dose; qualquer tentativa de baixar a glicose no sangue é contra-regulada pela célula beta. [ 51 ] A hiperglicemia estável ao longo da vida nesses pacientes não aumenta o risco de doença microvascular e macrovascular grave. [ 52 ]Portanto, é seguro descontinuar todas as terapias de redução de glicose, monitoramento de glicose no sangue e triagem de complicações. Em essência, esses pacientes não têm diabetes e o diagnóstico GCK MODY evita intervenções clínicas desnecessárias. A exceção é quando GCK MODY coexiste com diabetes poligênico tipo 1 ou tipo 2; o tratamento será necessário para normalizar a glicose e reduzir o risco de complicações, mas se os mecanismos de contrarregulação ainda estiverem intactos, os alvos glicêmicos devem levar em consideração o ponto de ajuste elevado para a homeostase da glicose.
O manejo da GCK MODY na gravidez é mais complexo e depende do status do genótipo fetal. [ 53 ]Se o feto não herdar a mutação, o pâncreas fetal sentirá a hiperglicemia materna e aumentará a secreção de insulina, levando ao aumento do crescimento fetal e do peso ao nascer. Se o feto herdar a mutação, ele sentirá a hiperglicemia materna como normal (já que o pâncreas fetal terá o mesmo defeito de detecção de glicose) e não haverá aumento da secreção de insulina fetal. Portanto, as gestações em que o feto herdou a mutação podem ser dispensadas dos cuidados pré-natais de alto risco sem a necessidade de tratamento da hiperglicemia materna. Um parto prematuro com 38 semanas ou tratamento da hiperglicemia materna com insulina pode ser considerado quando o feto não herdou a mutação. O desafio é que GCK MODY é um distúrbio inadequado para a realização de testes pré-natais invasivos de alto risco, e as varreduras de crescimento de ultra-som fetal são um proxy altamente impreciso para conhecer o genótipo fetal. Felizmente, o teste pré-natal não invasivo para mutações GCK é possível isolando e testando o DNA fetal livre de células (cffDNA) de uma amostra de sangue periférico materno. Isso requer um ensaio personalizado altamente sensível e preciso para cada mutação (por exemplo, reação em cadeia da polimerase digital de gotículas [PCR]), mas agora é possível como um teste de diagnóstico de rotina.[ 54 ]
O uso do monitoramento contínuo da glicose (CGM) para gerenciar o controle da glicose está crescendo rapidamente e pode ser atribuído à melhor precisão do sensor, maior conveniência e facilidade de uso e aumento da disponibilidade para os pacientes. Estudos usando CGM em pacientes com MODY são pequenos em número e tamanho, mas mostram o potencial dessa tecnologia para melhorar o atendimento clínico. O CGM pode ser usado para avaliar a resposta a tratamentos específicos, como terapia com sulfonilureia, [ 55 ] identificar padrões de hipoglicemia prolongada em HNF4A MODY [ 56 , 57 ] e pode melhorar a eficácia da terapia com insulina na gravidez GCK MODY. [ 58 ]O CGM também pode ser uma ferramenta útil para estudar os padrões glicêmicos em pacientes com MODY com hiperglicemia atipicamente grave sugestiva de diabetes poligênico adicional. [ 59 ]
Um diagnóstico MODY é importante não apenas para o caso índice; ele abre a possibilidade de testes genéticos para a mutação familiar em seus familiares. Parentes afetados podem ser testados para confirmar uma etiologia monogênica para seu diabetes, e testes preditivos podem ser oferecidos a parentes assintomáticos após aconselhamento genético apropriado para determinar seu risco futuro de desenvolver diabetes. [ 60 ]
Se o Diagnóstico da Mody é Importante, Quem Devo Indicar Para o Teste Genético da Mody?
Esta é a questão mais importante para os médicos que diagnosticam MODY em populações pediátricas e de adultos jovens – como identificar pacientes para testes genéticos MODY a partir da prevalência muito mais alta de diabetes poligênico tipo 1 e tipo 2 de início jovem. Não há critérios clínicos simples que identifiquem com precisão todos os pacientes com MODY, e há sobreposição com diabetes tipo 1 e tipo 2 poligênica de início jovem em relação à idade de início do diabetes, IMC, histórico de diabetes dos pais, níveis de HbA1c e tratamento. Os critérios diagnósticos clínicos tradicionais para MODY (diagnosticado <25 anos, não tratado com insulina e pai afetado com diabetes) resulta em diagnóstico genético em menos da metade dos casos. [ 32 ]O diagnóstico é ainda mais dificultado pelo fato de que no cuidado rotineiro do diabetes há uma falta de treinamento em genética e conscientização sobre MODY, com ênfase no tratamento e não no diagnóstico. Como resultado, a maioria dos pacientes com MODY não é reconhecida e é tratada de forma inadequada. [ 61 ]
O diabetes em crianças é predominantemente autoimune e a consideração mais comum é a discriminação entre diabetes tipo 1 e MODY. Os autoanticorpos das ilhotas são um biomarcador altamente sensível e específico do diabetes tipo 1; eles são detectados em ~90% das crianças com diabetes tipo 1, mas são detectados em apenas 1% com diagnóstico genético de MODY. [ 62 ] Estratégias sistemáticas de triagem para MODY em populações pediátricas usando testes de anticorpos são, portanto, altamente eficazes; nos ~10% das crianças com anticorpos negativos no momento do diagnóstico, aproximadamente uma em cada sete terá um diagnóstico genético de MODY. [ 2 ]A positividade para um único anticorpo deve ser critério de exclusão para o teste MODY. Um mínimo de três anticorpos deve ser testado—GAD, IA2 e ZnT8 são os preferidos. O IAA não é amplamente realizado e não pode ser usado uma vez que o tratamento com insulina é administrado, e o teste de anticorpos ICA usando tecido pancreático de primata ou roedor não deve ser realizado devido a uma alta taxa de falso-negativos. Os médicos devem procurar testes de anticorpos adicionais se apenas GAD e/ou ICA forem oferecidos. Os laboratórios devem determinar os limites para positividade de anticorpos com base em percentis derivados de populações não diabéticas e com diabetes tipo 1 para evitar resultados falso-positivos.
O teste de peptídeo C para identificar e excluir aqueles com deficiência absoluta de insulina (ou seja, peptídeo C urinário <0,2 nmol/mmol ou soro/plasma <200 pmol/L) melhorará ainda mais a seleção, mas o teste tem uso limitado no diagnóstico devido a a secreção de insulina preservada durante o período de lua de mel e é mais útil 3-5 anos após o diagnóstico. [ 63 ] Os aspectos práticos do peptídeo C urinário são simples – uma amostra aleatória de urina sem jejum coletada em um tubo de ácido bórico será estável por 3 dias, pode ser coletada em casa e é comparável ao teste de soro padrão-ouro. [ 64 ]
Quando houver recursos suficientes disponíveis, testar todas as crianças com anticorpos negativos e peptídeo C detectável será uma abordagem sistemática altamente sensível para diagnosticar MODY em clínicas pediátricas, identificando 99% dos casos. Em pacientes diagnosticados com idade inferior a 30 anos, testar pacientes com anticorpos negativos e peptídeo C detectável identifica MODY em um em cada cinco pacientes testados. [ 40 ]Se necessário, a especificidade pode ser melhorada testando apenas os pacientes com pais afetados por diabetes e/ou aqueles com hiperglicemia menos grave no momento do diagnóstico. Os pacientes com MODY têm uma apresentação mais branda com HbA1c mais baixa e menor incidência de cetoacidose e sintomas osmóticos. Ter anticorpos negativos, peptídeo C detectável, um dos pais afetado e/ou HbA1c <7,5% (58 mmol/L) no diagnóstico identifica MODY em uma em cada três crianças testadas e detectaria cerca de 94% dos casos. [ 2 ]Portanto, onde houver recursos, a testagem sistemática de todos os pacientes diagnosticados com menos de 30 anos com anticorpos negativos e peptídeo C detectável é uma excelente estratégia. Nossa crescente compreensão da contribuição poligênica para a suscetibilidade ao diabetes tipo 1 levou ao desenvolvimento de um escore de risco poligênico que também pode discriminar MODY do diabetes tipo 1 e é útil nos casos em que o fenótipo do diabetes tipo 1 é atípico. [ 65 ]
Para pacientes que não são tratados com insulina ou têm peptídeo C detectável 5 anos após o diagnóstico, variáveis contínuas como idade do diagnóstico e IMC são mais informativas. A seleção é mais precisa ao usar um modelo de probabilidade em vez de pontos de corte absolutos. A calculadora de probabilidade MODY desenvolvida pela Universidade de Exeter é um dispositivo com marcação CE que prevê a probabilidade de um diagnóstico genético com alta sensibilidade e especificidade e supera os especialistas humanos. [ 66 ]A calculadora obtém informações sobre sexo, idade no diagnóstico do diabetes, idade no momento do teste genético, IMC, tratamento inicial e atual, tempo para tratamento com insulina, HbA1c e status de diabetes dos pais e usa um modelo de regressão linear para discriminar MODY do tipo 1 ou tipo 2 diabetes dependendo se o paciente recebeu insulina nos primeiros 6 meses após o diagnóstico. A calculadora é altamente precisa e supera os critérios de diagnóstico padrão; um ponto de corte >60% atinge 92% de sensibilidade e 95% de especificidade para o diagnóstico de MODY. Os médicos podem definir seus limites de probabilidade para testes de acordo com os recursos disponíveis e o número de pacientes que podem testar de maneira viável. Um limite mais alto reduzirá a carga de teste, mas perderá casos. A calculadora é usada por médicos em três de quatro encaminhamentos para o Laboratório Exeter e resulta em uma taxa de diagnóstico MODY mais alta em comparação com encaminhamentos onde não foi usada (32% vs. 24%, dados não publicados). A calculadora está disponível gratuitamente para uso online e como um aplicativo para celular (https://www.diabetesgenes.org/exeter-diabetes-app/ ou procure ‘Diabetes Diagnostics’ na app store). Outros trabalhos estão em andamento para determinar se a adição de biomarcadores, como autoanticorpos de ilhotas e status de peptídeo C, melhora o desempenho.
Esses modelos são menos sensíveis para pacientes tratados com insulina (e especialmente aqueles no diagnóstico ou próximos do diagnóstico) e são projetados e validados usando coortes brancas europeias. As populações do sul da Ásia e do Oriente Médio têm uma prevalência significativamente maior de diabetes tipo 2 de início jovem, onde os limites de IMC para aumento do risco de resistência à insulina são menores em comparação com os europeus brancos. Isso reduz a especificidade da calculadora e limites mais baixos para idade de diagnóstico e IMC são necessários em grupos étnicos para melhorar a seleção. [ 67 ]A prevalência de MODY provavelmente será semelhante nesses grupos étnicos e populações europeias, mas um número muito maior de pacientes requer testes para identificar o mesmo número de casos. O aumento dos testes genéticos em indivíduos não brancos está facilitando o desenvolvimento de versões específicas da população.
Os serviços clínicos também podem melhorar suas taxas de diagnóstico de MODY por meio de maior treinamento, educação e conscientização. Exemplos de iniciativas de educação bem-sucedidas incluem o projeto nacional de enfermeiras de diabetes genética, que treina enfermeiras especialistas em diabetes para aumentar a conscientização sobre diabetes monogênica entre os profissionais de saúde em todo o Reino Unido. [ 68 ] Um curso de treinamento on-line gratuito sobre diabetes monogênico está disponível [ 69 ] e um curso de treinamento presencial e virtual anual de 2 dias é administrado pela Universidade de Exeter.[ 70 ]
Figura 1.
Uma estratégia para identificar pacientes a serem encaminhados para o teste MODY. Essa estratégia é baseada nos critérios de elegibilidade para o teste MODY financiado pelo NHS na Inglaterra, disponível em https://www.diabetesgenes.org/tests-for-diabetes-subtypes/guidelines-for-genetic-testing-in-mody/ e dentro Documento de critérios de elegibilidade para doenças raras e hereditárias do NHSE— https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2018/08/Rare-and-inherited-disease-eligibility-criteria-2021-22-v2.pdf . Esses critérios foram criados usando informações clínicas não publicadas, histórico familiar e dados de testes genéticos do registro MODY do Reino Unido no Exeter Genomics Laboratory com o objetivo de obter um diagnóstico de MODY em aproximadamente um em cada quatro pacientes encaminhados para testes. IMC, índice de massa corporal; MODY, Maturity Onset Diabetes of the Young; NGS, sequenciamento de próxima geração; PRS, escore de risco poligênico;
Os médicos devem estar cientes de que os pacientes com diagnóstico de MODY ainda estão em risco populacional de desenvolver diabetes tipo 1 autoimune poligênica e diabetes tipo 2 resistente à insulina. A incidência de diabetes tipo 1 infantil está aumentando significativamente nas populações europeias, [ 71 ] e mais pacientes com MODY estão se tornando obesos e resistentes à insulina como resultado do aumento da prevalência global de obesidade em adultos jovens e crianças. [ 72 ] Estima-se que o diabetes poligênico afeta cerca de 3% a 4% de todos os pacientes com MODY (~3,5% com DM tipo 2 e 0,5% com tipo 1). [ 73 ]Este fenômeno é mais facilmente observado em pacientes com GCK MODY, uma vez que a resistência à insulina ou disfunção/destruição das células beta faz com que os valores de glicose no sangue e HbA1c aumentem fora do intervalo esperado. Ter diabetes poligênico pode resultar em um diagnóstico de MODY perdido, pois o paciente pode não atender aos critérios para testes genéticos. É provável que a mutação seja detectada apenas quando um parente apresenta um fenótipo MODY e é encaminhado para testes genéticos. A especificidade do IMC para discriminar o diabetes tipo 2 do MODY diminuirá com o aumento da prevalência de obesidade, e os pontos de corte do IMC dentro dos futuros critérios de elegibilidade do teste MODY pediátrico precisarão ser relaxados ou removidos completamente para evitar diagnósticos perdidos.
Qual É o Processo de Teste Genético para MODY?
Os médicos devem fornecer informações clínicas suficientes ao laboratório para que uma estratégia de teste apropriada possa ser empregada e para auxiliar na interpretação das variantes genéticas detectadas. As informações mínimas fornecidas devem ser a idade do paciente ao diagnóstico, IMC (ou percentil de peso se criança), HbA1c, detalhes do tratamento (no diagnóstico e atual, e se tratado com insulina, se iniciado dentro de 6 meses após o diagnóstico), histórico familiar ( especialmente parentes de primeiro grau), status de anticorpos, peptídeo C aleatório sem jejum e etnia. Quaisquer condições adicionais de desenvolvimento extrapancreático devem ser observadas (p.
O laboratório pode solicitar o consentimento para que a amostra e as informações clínicas sejam armazenadas em biobancos e usadas para futuros estudos de pesquisa e trabalhos de descoberta de genes. A separação e armazenamento de plasma de amostras de sangue EDTA antes da extração de DNA fornece material para estudar anticorpos, peptídeo C e outros biomarcadores em pacientes MODY.
A detecção de mutação ocorre por meio de análise de sequenciamento para variantes de nucleotídeo único (SNVs) e pequenas variantes de inserção/deleção/duplicação (indels) e por análise de variante de número de cópias (CNV) para detectar deleções de genes parciais e inteiros que representam uma pequena proporção de todas as mutações nos genes MODY. Historicamente, os laboratórios ofereciam testes de um pequeno número de genes por sequenciamento de Sanger e MLPA, selecionando os genes apropriados para testar de acordo com as características clínicas do paciente. Isso foi amplamente substituído pelo advento da tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS); agora é possível testar todos os genes MODY conhecidos (e outros genes de diabetes monogênicos sindrômicos) em um único ensaio que detectará SNVs, indels e CNVs. [ 74 ]Essa abordagem NGS direcionada aumenta o rendimento diagnóstico simplesmente testando mais genes, mas também identifica pacientes com formas sindrômicas raras de diabetes em que o diagnóstico não era suspeito. [ 38 ] Isso pode ser devido à ausência das características sindrômicas específicas (devido à expressividade clínica variável, gravidade e penetrância) ou desconhecimento pelo clínico da associação entre as características e uma síndrome de diabetes monogênica.
O NGS direcionado simplifica a estratégia de teste, pois não são necessárias suposições prévias sobre o subtipo genético específico; o médico só precisa considerar se o paciente tem diabetes monogênico e encaminhar para o teste com base nisso. Uma exceção a isso é o diagnóstico de GCK MODY. Esses pacientes têm um fenótipo marcante de hiperglicemia de jejum persistente, estável e leve desde o nascimento (GJ na faixa de 5,5 a 8 mmol/L e HbA1c 5,5% a 7,5% [40 a 60 mmol/mol]) que é assintomático e não alterado pelo tratamento . Uma alta prevalência de GCK MODY é encontrada em crianças com hiperglicemia de jejum leve assintomática e em mulheres não obesas com diabetes gestacional. Os médicos podem identificar um grande número de famílias GCK MODY simplesmente testando todos os casos de DMG com IMC < 25 e glicemia de jejum > 5,5 mmol/L. [ 75] O impacto de um diagnóstico GCK MODY no manejo da gravidez justifica o fornecimento de uma opção de teste de gene único para permitir o diagnóstico rápido e o acesso subsequente à genotipagem fetal não invasiva.
O teste genético para MODY está disponível em muitos países. O Registro de Testes Genéticos atualmente lista 65 laboratórios em 18 países diferentes, mas esta não é uma lista exaustiva. [ 76 ]Os custos dos testes genéticos para MODY variam significativamente entre os países, dependendo das metodologias de teste empregadas e da fonte de financiamento (por exemplo, governo, seguro, privado). Como exemplo, os testes genéticos para pacientes na Inglaterra são financiados centralmente pelo Serviço Nacional de Saúde se os critérios de elegibilidade forem atendidos, sem nenhum custo para o médico ou paciente de referência. Para todos os pedidos não pertencentes ao NHS England, há uma cobrança de 350 GBP para o sequenciamento Sanger do gene GCK (quando há suspeita de diagnóstico de GCK MODY) e 650 GBP para o sequenciamento direcionado de próxima geração de 52 genes monogênicos (MODY e sindrômicos) de diabetes. Os médicos devem sempre buscar testes usando NGS direcionados sempre que possível para maximizar a chance de diagnosticar diabetes monogênico em seu paciente.[ 77 ] Os laboratórios que realizam análises NGS devem garantir que apenas os genes conhecidos por causar MODY sejam analisados (embora os genes de pesquisa/putativos possam ser analisados, mas não incluídos no relatório de diagnóstico), e que as variantes sejam interpretadas/classificadas corretamente usando diretrizes apropriadas para evitar uma diagnóstico errôneo prejudicial. Os genes MODY e do diabetes sindrômico devem ser testados pelo ensaio NGS, mesmo que não haja suspeita de síndrome, pois um em cada cinco encaminhamentos para o teste MODY terá uma mutação em um gene do diabetes sindrômico. [ 38 ] A análise de CNV deve ser realizada para detectar deleções de genes inteiros de HNF1Bque respondem por pelo menos 50% das mutações neste gene, e para detectar a pequena proporção de grandes deleções em outros genes MODY. Os médicos não devem aceitar um diagnóstico de PAX4, BLK ou KLF11 MODY, uma vez que estes não são genes causadores [ 29 ] e devem consultar relatórios contendo variantes patogênicas heterozigóticas em genes que causam doença hereditária recessiva (por exemplo, WFS1 ). Para os genes CEL , PDX1 , INS , KCNJ11 e ABCC8 , MODY é causado apenas por variantes específicas resultando em efeitos dominantes negativos/ganho de função (ver Tabela 1); variantes nulas nestes genes não causam MODY. Projetos de curadoria de variantes e gene MODY liderados por especialistas estão em andamento via ClinGen para classificar com precisão as associações de doença de gene MODY e o significado clínico das variantes encontradas dentro delas. [ 31 ]
Os médicos devem receber um relatório totalmente interpretativo do laboratório que declare claramente se um diagnóstico genético de MODY foi feito, detalhes de quaisquer variantes acionáveis identificadas e qualquer evidência para apoiar a classificação de variantes, possíveis implicações para o manejo clínico, implicações/riscos para membros da família, recomendaram investigações clínicas adicionais ou testes de membros da família e detalhes da metodologia de teste usada. O formato do relatório deve ser claro e livre de jargões complexos para que seja compreensível tanto para os pacientes quanto para os médicos.
Conclusões
Nosso conhecimento do MODY melhorou significativamente desde a primeira descrição do distúrbio em 1974. E enquanto os esforços continuam para descobrir novos genes, aumentar nossa compreensão dos mecanismos da doença e determinar tratamentos eficazes, a maioria dos pacientes com MODY permanece diagnosticada erroneamente. Por meio de iniciativas de educação e treinamento, podemos aumentar a conscientização sobre os benefícios econômicos clínicos e de saúde do diagnóstico de MODY, motivando os médicos a aumentar as taxas de diagnóstico em suas clínicas. E por meio de critérios de seleção aprimorados usando modelos de probabilidade e biomarcadores, podemos implementar abordagens sistemáticas para ajudar os médicos a identificar pacientes para testes, visando, em última análise, integrar o diagnóstico MODY nos ambientes de saúde primários e secundários. Isso ajudará a aumentar o acesso aos testes genéticos MODY e melhores cuidados clínicos, e reduzir o número de pacientes com diagnóstico errado. Mais trabalho é necessário para refinar as ferramentas de previsão, especialmente para o diagnóstico MODY em pacientes recém-diagnosticados em insulina ou pacientes com pacientes jovens do tipo 2, e também indivíduos de grupos étnicos não brancos. A incorporação de biomarcadores e pontuações de risco poligênico em modelos existentes, sem dúvida, melhorará seu desempenho. Os avanços na tecnologia de sequenciamento de DNA mudaram o paradigma dos testes genéticos, simplificando as estratégias de teste e aumentando o rendimento diagnóstico, mas isso transfere parte da carga diagnóstica do clínico para o cientista de laboratório. À medida que a complexidade do teste aumenta, testes genéticos corretos, interpretação de variantes e relatórios são essenciais para evitar danos ao paciente. especialmente para o diagnóstico de MODY em pacientes recém-diagnosticados em uso de insulina ou pacientes com pacientes jovens do tipo 2, e também indivíduos de grupos étnicos não brancos. A incorporação de biomarcadores e pontuações de risco poligênico em modelos existentes, sem dúvida, melhorará seu desempenho. Os avanços na tecnologia de sequenciamento de DNA mudaram o paradigma dos testes genéticos, simplificando as estratégias de teste e aumentando o rendimento diagnóstico, mas isso transfere parte da carga diagnóstica do clínico para o cientista de laboratório. À medida que a complexidade do teste aumenta, testes genéticos corretos, interpretação de variantes e relatórios são essenciais para evitar danos ao paciente. especialmente para o diagnóstico de MODY em pacientes recém-diagnosticados em uso de insulina ou pacientes com pacientes jovens do tipo 2, e também indivíduos de grupos étnicos não brancos. A incorporação de biomarcadores e pontuações de risco poligênico em modelos existentes, sem dúvida, melhorará seu desempenho. Os avanços na tecnologia de sequenciamento de DNA mudaram o paradigma dos testes genéticos, simplificando as estratégias de teste e aumentando o rendimento diagnóstico, mas isso transfere parte da carga diagnóstica do clínico para o cientista de laboratório. À medida que a complexidade do teste aumenta, testes genéticos corretos, interpretação de variantes e relatórios são essenciais para evitar danos ao paciente. A incorporação de biomarcadores e pontuações de risco poligênico em modelos existentes, sem dúvida, melhorará seu desempenho. Os avanços na tecnologia de sequenciamento de DNA mudaram o paradigma dos testes genéticos, simplificando as estratégias de teste e aumentando o rendimento diagnóstico, mas isso transfere parte da carga diagnóstica do clínico para o cientista de laboratório. À medida que a complexidade do teste aumenta, testes genéticos corretos, interpretação de variantes e relatórios são essenciais para evitar danos ao paciente. A incorporação de biomarcadores e pontuações de risco poligênico em modelos existentes, sem dúvida, melhorará seu desempenho. Os avanços na tecnologia de sequenciamento de DNA mudaram o paradigma dos testes genéticos, simplificando as estratégias de teste e aumentando o rendimento diagnóstico, mas isso transfere parte da carga diagnóstica do clínico para o cientista de laboratório. À medida que a complexidade do teste aumenta, testes genéticos corretos, interpretação de variantes e relatórios são essenciais para evitar danos ao paciente.