Desde o início da pandemia pesquisadores brasileiros de várias áreas do conhecimento direcionaram suas investigações para o SARS-CoV2 (sigla do inglês, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) e a Covid-19 (sigla do inglês, Coronavirus Disease 2019).
A Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), [1] que é diretamente ligada ao Conselho Nacional de Saúde (CNS) do Ministério da Saúde, realizou as alterações necessárias para a tramitação célere dos protocolos e passou a se reunir com mais frequência. Assim, no dia 28 de abril uma busca por “Covid” mostrava 480 pesquisas em andamento no motor de busca da Plataforma Brasil, o sistema eletrônico com todos os projetos de pesquisa que envolvam seres humanos registrados nos Comitês de Ética em todo o país. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) também flexibilizou as provas necessárias para aprovação de medicamentos e vacinas. [2]
É tanta a ciência sendo desenvolvida no país que, como disse ao Medscape o diretor de ensino e pesquisa do Hospital Sírio Libanês (HSL), Dr. Luis Fernando Lima Reis, os pesquisadores se veem diante de algo incomum:
“Como um paciente que está em um estudo não pode estar em outro, há concorrência dos estudos por pacientes.”
São muitas as perguntas que os pesquisadores estão tentando responder – tanto no âmbito da pesquisa de financiamento público como privado. A situação é dinâmica, e nos registros nacionais internacionais ( ClinicalTrials.gov ) pode-se acompanhar alguns ensaios clínicos brasileiros sendo iniciados e outros já suspensos.
Mesmo longe da produção científica de China e Estados Unidos, o Brasil está entre os 15 países que mais publicam, segundo o Observatorio Iberoamericano de la Ciencia, la Tecnología y la Sociedad.[3]
Mas quais são os critérios utilizados para escolher o que estudar?
“O primeiro critério é sempre a validade científica do projeto. Passada esta etapa, a prioridade neste momento é sempre para alternativas de tratamento, prevenção e diagnóstico. É importante notar que pesquisas sobre a fisiopatologia básica também podem ser consideradas prioritárias em uma circunstância como esta, tendo em vista que os mecanismos da lesão na doença não foram esclarecidos e este entendimento facilitará o tratamento apropriado”, disse ao Medscape o Dr. Luiz Vicente Rizzo, médico, professor e diretor de pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE).
“Neste momento, nada mais relevante para a sociedade que tentar achar melhoria na situação tentando entender não só a doença como o vírus, e como o vírus interage com o organismo”, acrescentou o Dr. Luis Fernando.
Acompanhar os avanços nacionais e internacionais é um grande desafio, porque toda semana são publicados mais de 1.000 artigos em revistas ou repositórios de pre-prints. Uma imagem clara de que a doença é evasiva e o vírus age como nenhum patógeno que a humanidade já viu. [4]
Até hoje não há tratamento específico contra a Covid-19, não há vacina, todos os testes diagnósticos têm problemas de sensibilidade e se espera da ciência, mas também a tecnologia, a gestão e a indústria, soluções rápidas para uma demanda crescente.
O Medscape oferece um breve resumo das principais linhas de pesquisa em andamento no Brasil.
Mesmas regras
Todos os pacientes incluídos em pesquisas sobre Covid-19 devem ter confirmação de infecção por SARS-CoV-2 por exame de reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR, sigla do inglês, Reverse Transcription Time Polymerase Chain Reaction). É importante estratificar os pacientes por faixa etária e comorbidades. Em relação à segurança dos medicamentos, devem incluir todos os eventos adversos, eventos de eficácia e segurança devem ser avaliados ao longo de 07 a 30 dias a partir da inclusão do paciente no estudo.
Os ensaios clínicos devem considerar se os pacientes apresentam doença moderada, pneumonia não grave (sem hipoxemia), grave ou crítica, que necessitam internação hospitalar. É essencial que os desfechos primário e secundário dos protocolos estejam bem definidos. [5]
Tratamentos
Anticoagulantes: Observou-se que alguns pacientes têm distúrbio de coagulação. [6] O Hospital Sírio Libanês (HSL) está pesquisando o uso de anticoagulantes.
Anticorpos monoclonais neutralizantes: Conduzido por meio de uma parceria entre o Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HC-FM/USP) e a George Washington University dos EUA, [7] este estudo avalia a capacidade de prevenção da replicação do vírus e combate e tratamento da infecção por SARS-CoV-2.
Antiparasitários: O Hospital Vera Cruz, em Campinas, o Centro de Genomas, em São Paulo, e o Hospital Emílio Ribas, também em São Paulo, avaliam o uso de nitazoxanida por sete dias versus placebo. [20]
Antivirais: Atazanavir isolado ou combinado com ritonavir (utilizados para combater o HIV) é foco de estudos in vitro na Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). [8] O rendesivir e o esquema liponavir + ritonavir isolado ou associado a interferon beta 1a estão sendo estudados no INI/Fiocruz como parte do ensaio clínico Solidarity da Organização Mundial da Saúde (OMS). [9] O galidesivir está sendo estudado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). [19]
Corticosteroides: Um estudo duplo-cego randomizado com dexametasona administrada em 300 pacientes com Covid-19 grave está sendo liderado pelo HSL. O desfecho primário é dias livres de ventilação mecânica aos 28 dias.
N-acetilcisteína (mucolítico): Em estudo para o tratamento de síndrome respiratória aguda grave em pacientes com Covid-19 na FMUSP. [7]
Plasma: O uso de plasma de pacientes convalescentes das formas graves de insuficiência respiratória é estudado na parceria do SLB com HIAE e HCFMUSP. É um estudo de fase 2 sem braço de controle. (segurança e efeitos clínicos). Há ensaios clínicos em desenvolvimento em muitos outros serviços de saúde, como o Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) ou o HCFMUSP de Ribeirão Preto. [20]
Imunomoduladores: O HIAE tem uma pesquisa sobre o uso do tocilizumabe contra a Covid-19. [20]
Hidroxicloroquina: O HC-FM/USP investiga a incidência e a gravidade da Covid-19 em pacientes que fazem uso contínuo de antirretrovirais ou hidroxicloroquina para o tratamento da infecção por HIV e de doenças autoimunes. [7] Um estudo randomizado com pacientes com infecção leve foi iniciado no HCor como parte da Coalizão COVID com hidroxicloroquina isolada, hidroxicloroquina + azitromicina e um braço de controle. O desfecho primário é melhora clínica no 15º dia. [7] O uso ambulatorial de hidroxicloroquina + azitromicina no HAOC e dois estudos para a avaliação de azitromicina + HCH em pacientes hospitalizados com doença moderada a grave no HIAE também fazem parte da Coalizão COVID.
Triagem fenotípica
É o estudo de fármacos já aprovados para o tratamento de outras doenças no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP em parceria com laboratórios farmacêuticos. A atividade antiviral é avaliada em células infectadas com o SARS-CoV-2 em testes in vitro. O estudo está sendo feito em laboratórios de nível de biossegurança 3. [10]
Acompanhamento e marcadores de gravidade
A FMUSP estuda a criação de marcadores de gravidade da doença em pacientes com SARS-CoV-2 e as consequências da Covid-19 na gestação, assim como a análise de materiais biológicos coletados no parto para investigar a transmissão vertical. Estudam também a Covid-19 em pacientes imunodeprimidos (com câncer, transplantados e com doença reumatológica).
A Plataforma Científica Pasteur-USP faz a análise da presença e cinética viral em diferentes amostras clínicas obtidas de indivíduos infectados assintomáticos e sintomáticos.
No HIAE há linhas de pesquisa da infecção por SARS-CoV-2 em pacientes com doenças hematológicas malignas ou que foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas, impacto clínico da doença em pacientes oncológicos e não oncológicos e em pacientes com síndrome de Down. Estudam também Covid-19 e lesão renal aguda e o perfil de coagulação dos pacientes graves. E avaliam retrospectivamente o uso de machine learning para predizer desfechos relacionados com a Covid-19 durante atendimento.
Testes
O objetivo das pesquisas é desenvolver métodos para identificar – com o menor custo e a maior eficácia e eficiência possíveis – se a pessoa foi infectada com SARS-CoV-2 (no momento ou no passado) e se ela está com Covid-19.
No estado de São Paulo, uma plataforma com cerca de 20 laboratórios (na grande maioria públicos e ligados a instituições de pesquisa e ensino) busca otimizar a realização de testes para o diagnóstico de Covid-19. A Plataforma Científica Pasteur-USP faz a análise da presença e cinética viral em diferentes amostras clínicas obtidas de indivíduos infectados assintomáticos e sintomáticos.
O HCFMUSP concentra vários estudos sobre a presença do vírus na saliva, urina, no sangue e nas fezes durante a fase aguda e de convalescença, elaboração de testes sorológicos, testes para diagnóstico rápido e de baixo custo por metabolômica e agregação plaquetária (em parceria com a Unicamp). Há também em desenvolvimento uma plataforma de diagnóstico de baixo custo SARS-CoV-2 baseada na amplificação isotérmica mediada por loop de transcrição reversa.
O ICB-USP desenvolve testes rápidos a partir de três proteínas de superfície do vírus do paciente número um no Brasil. A UFSCar desenvolve um sensor eletroquímico com nanopartículas de óxido de zinco para detectar a proteína recombinante na secreção da garganta com resultados exibidos em um aplicativo de telefone celular.
Uma adaptação do teste da dengue, com nanopartículas de ouro recobertas por anticorpos específicos para mostrar a presença de imunoglobulinas G ou M (IgG ou IgM) em uma tira de papel cromatográfico, está sendo desenvolvida na Universidade Estadual Paulista (Unesp). Um grupo do ICB-USP está desenvolvendo uma adaptação da metodologia ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática). [11]
A perda do olfato relacionada com a Covid-19 é estudada no Insituto de Química da USP e no HCFMUSP.
Dispositivos de atenção remota
Um sistema baseado em internet das coisas desenvolvido por uma startup paulista poderia ajudar no acompanhamento remoto dos pacientes. O sistema é composto de um sensor portátil e sem fio que mede a saturação de oxigênio e a frequência cardíaca. Os dados são coletados em tempo real por um aplicativo de celular, o programa envia as informações para a nuvem e automaticamente para a equipe médica. [12]
Dispositivos hospitalares
Um ventilador pulmonar mecânico – que poderá ser produzido por aproximadamente mil reais – está em desenvolvimento avançado na Escola Politécnica da USP. [13] Um tomógrafo por impedância elétrica desenvolvido com apoio da FAPESP monitora pacientes que necessitam de ventilação artificial. Sinais elétricos são transmitidos e recebidos através de eletrodos embutidos em uma cinta ao redor do tórax do paciente. Ideal para aplicações a longo prazo à beira do leito.[14]
EPIs
Máscara reutilizável feita com um polímero flexível moldável aos contornos do rosto e com micropartículas à base de sílica e prata incorporadas à superfície para impedir a presença de fungos e bactérias e filtros descartáveis do tipo PFF2 inseridos em respiradores nas laterais. (O produto já pode ser comercializado em razão da flexibilização das normas de fabricação de alguns produtos voltados ao combate da Covid-19.)[15]
Vacinas
Uma parceria entre o HCFMUSP, a University of Oxford, na Inglaterra, e a Universität Bern, na Suíça, utiliza VLP (sigla do inglês, Virus Like Particles). A estimativa de conclusão é até abril de 2023. [16]
Vigilância
Em diferentes fases da epidemia, o sequenciamento do genoma completo de isolados de SARS-CoV-2 obtidos de pacientes com diferentes graus de gravidade de sintomas é comparado para detectar mudanças genéticas que possam indicar eventos de adaptação viral (Plataforma Científica Pasteur-USP, HCFMUSP e Hospital Universitário). [7]
Credibilidade e sucesso
A pandemia não é o momento de realizar investigações de baixa qualidade. Pelo contrário, a urgência e a escassez das pandemias aumentam a necessidade de os principais atores manterem os padrões necessários para o avanço. Práticas de pesquisa rigorosas são a maneira mais eficiente de esclarecer as relações causais, com consequências importantes para os pacientes e sistemas de saúde.
Por enquanto, na falta da grandes estudos multicêntricos randomizados, tomam-se decisões baseadas em hipóteses ou conclusões de estudos pequenos e até sem revisão por pares. Os estudos não randomizados e não controlados trazem, no máximo, evidências científicas fracas quanto a eficácia e segurança dos medicamentos analisados. Corre-se o risco de centenas de milhares de pacientes receberem tratamentos que, ao final, não saberemos se são eficazes e seguros contra a Covid-19, advertiu a Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI). [5]
“Se a informação ainda não validada fosse apenas utilizada como informação, eu não ficaria muito preocupado. Mas está sendo assumida como conhecimento, como verdade, e isso é muito ruim”, lamentou o Dr. Luis Fernando.
Ter um conhecimento robusto levará anos. O Dr. Luis Fernando reconheceu que não há tempo de gerar conhecimento suficiente para uma vacina ou novos medicamentos para resolver esta pandemia, mas que há trabalhos promissores. “Destaco muito o potencial uso de anticoagulantes para os distúrbios de coagulação”, disse ao Medscape. “Mas estamos tratando os sintomas da doença, não estamos tratando o vírus. Não vamos ter um antiviral, são drogas complicadas, complexas, não acho que vamos ter uma vacina liberada nos próximos dois ou três meses, que é o que precisamos.” E acrescentou: “Não é um problema deste ano, vamos ter Covid 20, 21, 22 e assim por diante.”
O depoimento do Dr. Luiz Vicente vai no mesmo sentido:
“Seguindo o histórico das infecções virais, principalmente da dos retrovírus, a possibilidade de uma droga que tenha sucesso irrestrito é improvável. A vacina, conquanto seja a alternativa com a maior possibilidade de sucesso, não é para o curto prazo. Na melhor das hipóteses estará comercialmente disponível em um a dois anos.”
Distanciamento físico e higiene
Se existem intervenções comprovadas para controlar esta crise são o distanciamento físico e a higiene pessoal. É bom lembrar que a recomendação de lavar as mãos também é fruto da ciência. [18] Esta, que é uma das armas mais eficazes para conter a Covid-19, foi estudada cientificamente pelo médico húngaro, Dr. Ignaz Semmelweis, que imaginou “partículas cadavéricas” aderidas às mãos dos médicos e conduziu o primeiro estudo experimental que permitiu comprovar que a higienização das mãos e dos equipamentos reduz drasticamente a taxa de mortalidade.
As soluções podem estar, novamente, onde menos se espera.O Dr. Luis Fernando Lima Reis informou não ter conflitos de interesses.