Estrasburgo, França — Uma equipe internacional coordenada pelo pesquisador Vincent Marion, PhD, vice-diretor do Instituto Nacional Francês de Saúde e Pesquisa Médica (Inserm)/Laboratório de Genética Médica da Universidade de Estrasburgo, publicou os resultados de sua pesquisa sobre uma molécula chamada PATAS na revista Diabetes . Esta droga pode anunciar uma nova era terapêutica no diabetes tipo 2 . O Medscape Medical News entrevistou Marion sobre essa molécula.
Medscape Medical News : Os tratamentos antidiabéticos disponíveis mitigam as consequências do diabetes tipo 2, concentrando-se principalmente na regulação glicêmica. Em contraste, sua nova abordagem visa o mecanismo biológico subjacente responsável pela doença. O que isso envolve?
Marion: Nosso estudo, realizado em colaboração com a Universidade de Birmingham, no Reino Unido, a Universidade Monash, na Austrália, e o Dr Alexander Fleming, ex-diretor da Divisão de Diabetes da Agência de Alimentos e Medicamentos dos EUA, mostra que nosso medicamento peptídico chamado PATAS — um acrônimo para “peptídeo derivado de PKC alfa visando ALMS” – trata a verdadeira fonte de diabetes. O primeiro representante de uma nova classe de drogas antidiabéticas batizada de “adipeutics”, como resultado de seu direcionamento específico ao adipócito; sua característica distintiva é que trata a resistência à insulina . Em modelos de camundongos, ratos e cães, nossa nova terapia restaura especificamente a absorção de glicose no adipócito disfuncional.
Medscape Medical News : Então você está restabelecendo a sinalização de insulina no adipócito disfuncional para tratar a resistência à insulina?
Maria:De fato, o PATAS visa especificamente os adipócitos, restaurando a absorção de glicose nessas células, restabelecendo assim a fisiologia metabólica do tecido adiposo. As células de gordura controlam a resistência à insulina absorvendo 10% da glicose circulante. Isso alimenta um processo muito benéfico no caso do tecido adiposo, a lipogênese. Portanto, não estamos visando uma indicação com tratamento anti-hiperglicêmico, mas sim com “tratamento de resistência à insulina”, pois esse mecanismo representa a raiz do problema no diabetes tipo 2, na esteatose e fibrose hepáticas e nas doenças cardiovasculares associadas. Melhorar a fisiologia do tecido adiposo restaura a homeostase lipídica. Até agora,
Marion: Este estudo surgiu de um trabalho anterior realizado por nossa equipe, que identificou um novo alvo terapêutico contra o diabetes tipo 2, concentrando-se em uma doença monogênica ultrarara, a síndrome de Alström. Mostramos que anormalidades do tecido adiposo causadas pela perda de função da proteína ALMS1 induzem resistência à insulina extremamente grave associada ao diabetes tipo 2 de início precoce em indivíduos com essa síndrome. Confirmamos em animais que restabelecer a função dessa proteína apenas nos adipócitos restabeleceu o equilíbrio glicêmico.
Em seguida, analisamos mais de perto o ALMS1 e como ele interage com outras proteínas nos adipócitos. Na ausência de insulina, ela se liga a outra proteína chamada PKC alfa. Por outro lado, a ativação da insulina no adipócito faz com que essas duas proteínas se separem, resultando na absorção de glicose. Em pacientes com diabetes tipo 2, que são consequentemente resistentes à insulina, essa ligação entre as duas proteínas é mantida. Nossa ideia era, logicamente, projetar um peptídeo (ie, PATAS) que quebrasse a interação entre ALMS1 e PKC alfa, com o objetivo de restabelecer a sinalização da insulina no adipócito disfuncional.
Medscape Medical News : Quais foram seus resultados?
Marion: Usando PATAS na forma de injeções subcutâneas uma vez por semana na gordura abdominal em modelos de camundongos diabéticos, os adipócitos que não tinham mais acesso à glicose foram novamente capazes de absorvê-la e depois metabolizá-la para sintetizar e secretar lipídios benéficos por todo o corpo, enquanto ao mesmo tempo absorve lipídios extremamente tóxicos: ácidos graxos não esterificados.
Os efeitos podem ser observados em animais, com uma melhora acentuada na resistência à insulina, evidenciada por uma redução dose-efeito no índice de avaliação do modelo homeostático por um fator de cinco após 1 mês de tratamento, e em outros parâmetros e comorbidades, particularmente melhorados regulação glicêmica. De fato, o teste de tolerância à glicose melhorou significativamente em modelos animais diabéticos. Além disso, a esteatose e fibrose hepática foram consideravelmente reduzidas em todos os modelos animais diabéticos testados, inclusive em um dos modelos de referência para doença hepática gordurosa , ou seja, o modelo de camundongo STAM japonês. Assim, o PATAS reduziu a esteatose hepática em 60% e a fibrose hepática em 40% após apenas um mês de tratamento na dose de 2 mg/kg/semana.
Medscape Medical News : Quando começa a próxima etapa?
Marion: Um ensaio clínico de fase 1 para testar essa nova via terapêutica está planejado para 2023. Até o momento, somos a primeira equipe a desenvolver esse mecanismo de ação – tratar o diabetes restaurando a fisiologia do tecido adiposo – usando um agente antidiabético que também parece ser mais bem tolerado pelos pacientes. No entanto, os dados ainda são confidenciais. Esta invenção já está protegida por várias famílias de patentes.