A liraglutida e a insulina glargina superaram a glimepirida e a sitagliptina como agentes de adição única à metformina para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 em um estudo multicêntrico nos Estados Unidos que randomizou pouco mais de 5.000 pacientes.
O estudo GRADE durou cerca de 5 anos em 36 centros nos Estados Unidos e foi elaborado para responder à pergunta sobre qual é o melhor agente de segunda linha para pacientes com diabetes tipo 2 que já tomam metformina. Os resultados foram relatados nas 81ª Sessões Científicas da American Diabetes Association (ADA) virtual.
A comparação incluiu dois medicamentos orais – a sulfonilureia glimepirida e o inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) sitagliptina – e dois medicamentos injetáveis - insulina glargina e liraglutida agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1).
O endpoint primário foi a mudança no nível de A1c e controle glicêmico geral. Os desfechos secundários incluem alterações de peso, bem como complicações cardiovasculares, renais, gastrointestinais e outras.
Durante o acompanhamento médio de 5 anos, as taxas de pacientes que progrediram para uma A1c confirmada de 7% ou mais foram menores, em 67%, entre os pacientes randomizados para insulina glargina, 68% para aqueles mantidos em liraglutida, 72% para os pacientes tomando a sulfonilureia glimepirida, e 77% naqueles que tomam sitagliptina, relatou John M. Lachin, Sc.D., bioestatístico da George Washington University em Rockville, Maryland.
Cedo Demais Para Apresentat ou os Dados Já Estão Obsoletos?
“O objetivo final do GRADE é ajudar os médicos a selecionar as terapias que funcionarão melhor para pacientes individuais, já que o tratamento do diabetes não é uma abordagem única para todos”, observou David M. Nathan, MD, presidente do estudo e diretor do Centro de Diabetes do Hospital Geral de Massachusetts, em um comunicado à imprensa da ADA.
Nathan, assim como vários outros membros do comitê gestor do estudo GRADE que apresentaram os resultados, advertiu repetidamente que as descobertas eram preliminares porque representam 90% dos resultados, com os 10% restantes ainda a serem julgados.
“Realizamos este estudo para preencher uma lacuna nas diretrizes”, disse a pesquisadora Deborah J.QWexler,MD, diretora clínica do Centro de Diabetes do Hospital Geral de Massachusetts em Boston. “Eu gostaria de ter todos os resultados em … antes de comentar sobre como as diretrizes devem mudar.”
“Os dados metabólicos são sólidos, mas os dados sobre doenças cardiovasculares são preliminares”, alertou Nathan.
Mas isso não impediu alguns de tirar suas próprias conclusões, com Julio Rosenstock, MD, que comoderou a sessão, mas não estava envolvido com o estudo, dando sua própria opinião.
“Uma agradável surpresa foi o desempenho da insulina basal”, disse ele, chamando as descobertas de “uma justificativa” para a insulina basal como tratamento para os tipos de pacientes com diabetes tipo 2 que participaram do estudo.
Steven E.Kahn,MD,ChD outro co-investigador GRADE concordou. “Com base nos resultados, as diretrizes deveriam dizer que você adiciona insulina logo no início”, observou ele.
Uma insulina basal genérica e uma sulfonilureia genérica são opções razoáveis, após a metformina, para pacientes com recursos limitados, acrescentou Kahn, endocrinologista e professor da Universidade de Washington em Seattle.
Rosenstock, diretor do Dallas Diabetes Research Center, no Texas, também viu os resultados como uma acusação aos agentes da classe dos inibidores DDP-4, como a sitagliptina.
Enquanto isso, o debatedor designado, David R. Mathhhews,DPhil, professor de medicina do diabetes na Universidade de Oxford, Reino Unido – enquanto parabenizava os pesquisadores por certos aspectos do estudo – disse que no final das contas ficou aquém porque não incluía um braço com um inibidor SGLT2.
“Devíamos chutar os autores por perderem os inibidores de SGLT2”, disse Matthews. “A omissão significa que os dados GRADE já estão obsoletos.”
Os inibidores de SGLT2 orais não eram “drogas bem estabelecidas” para diabetes tipo 2 quando a inscrição foi lançada em 2013, e os pesquisadores estavam cautelosos em incluir o que poderia ser um agente problemático logo após a controvérsia sobre a segurança dos agentes da classe de drogas tiazolidinediona (como a rosiglitazona), explicou ele.
Eles também perceberam que adicionar um quinto medicamento ao estudo exigiria o dobro do número de inscrições, o que teria prejudicado os planos de financiamento já em vigor.
Matthews também ridicularizou o GRADE como sendo insuficiente para abordar adequadamente o impacto dos agentes testados em eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) e hospitalizações por insuficiência cardíaca, e muito centrado nos EUA para ser generalizável em outro lugar.
Um Estudo Com Muitos Dados
Os cerca de 5.000 pacientes inscritos no GRADE tinham uma idade média de 57 anos, 64% eram homens, 66% eram brancos e 20% eram negros. Eles tinham diabetes tipo 2, em média, há 4,2 anos. O índice de massa corporal médio na entrada foi de cerca de 34 kg / m 2 , A1c estava na faixa de 6,8% -8,5% e a taxa de filtração glomerular média estimada foi de 95 mL / min / 1,73 m 2 .
O estudo incluiu um período experimental durante o qual a terapia com metformina foi titulada até a dose máxima tolerada, entre 1000 e 2000 mg / dia; os pacientes foram então randomizados para um dos quatro agentes como tratamento complementar. Os últimos foram titulados para atingir A1c <7% até a dose máxima tolerada, e o desfecho primário foi alcançado quando o tratamento falhou, ou seja, A1c aumentou para 7% ou mais.
Tanto a liraglutida quanto a insulina glargina também tiveram um bom desempenho em muitas das outras numerosas métricas do estudo rico em dados, amplamente financiado por duas filiais do National Institutes of Health, com envolvimento comercial limitado a suprimentos gratuitos dos medicamentos em estudo.
O resultado metabólico secundário, de doença progredindo para A1c confirmado de 7,5%, foi alcançado por 39% dos pacientes que tomam insulina glargina, significativamente menor do que a taxa de 46% entre os pacientes que tomam liraglutida, e essa taxa, por sua vez, foi significativamente inferior a taxa de 50% entre os pacientes que tomam glimepirida e a taxa de 55% daqueles que tomam sitagliptina.
As doses médias dos agentes de segunda linha após 4 anos de tratamento foram 38,8 unidades / dia para glargina, 3,5 mg / dia para glimepirida, 1,3 mg / dia para liraglutida subcutânea e 82,9 mg / dia para sitagliptina.
Para o desfecho de qualquer evento cardiovascular, a taxa foi de 5,8% para pacientes que tomam liraglutida, significativamente menor do que a taxa de 7,6% daqueles que tomam insulina glargina, 8,0% para glimepirida e 8,6% para sitagliptina, relatou John B. Buse,MD,PhD, professor, chefe de endocrinologia e diretor do Centro de Diabetes da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill.
Para cada um dos outros dois principais desfechos cardiovasculares – MACE e hospitalização por insuficiência cardíaca – o liraglutido teve uma vantagem numérica sobre os outros três medicamentos, mas não atingiu significância.
E, enfatizou Nathan, os dados de doenças cardiovasculares ainda são considerados preliminares.
Liraglutide obteve duas vitórias adicionais nos resultados. Seu uso resultou em uma taxa significativamente menor de pacientes que progrediram durante o acompanhamento para a necessidade de medicamentos anti-hipertensivos ou tiveram sua pressão arterial elevada acima de 140/90 mm Hg em comparação com os outros três medicamentos. (No início do estudo, a pressão arterial média para todos os pacientes era 128/77 mm Hg.)
Quatro Drogas Tiveram um Desempenho Igualmente Bom Para Alguns Resultados
Finalmente, os quatro medicamentos tiveram resultados semelhantes para alguns resultados. Isso incluiu seus efeitos sobre a função renal, polineuropatia sensorial distal e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL).
Os quatro agentes também tinham perfis de segurança aproximadamente semelhantes, com taxas de eventos adversos graves, todos dentro da estreita faixa de 33% -37%.
Mas a taxa de episódios hipoglicêmicos graves que exigiram assistência para tratar mostrou separação significativa, variando de 2,3% para glimepirida, 1,4% para glargina, 0,9% para liraglutida e 0,7% para sitagliptina. Os sintomas gastrointestinais ocorreram em cerca de 50% dos pacientes em três dos grupos de tratamento, mas foram significativamente maiores naqueles que tomaram liraglutido, afetando 60%.
GRADE não recebeu financiamento comercial. Wexler relatou servir em comitês de monitoramento de dados para a Novo Nordisk. Buse relatou ser consultor e possuir ações em várias empresas. Rosenstock relatou ser conselheiro ou consultor da Applied Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Hanmi Pharmaceutical, Intarcia Therapeutics, Lilly, Novo Nordisk, Oramed e Sanofi, e recebeu apoio de pesquisa de várias empresas. Kahn relatou ser conselheiro ou palestrante em nome da Bayer, Boehringer Ingelheim, Casma Therapeutics, Intarcia Therapeutics, Lilly, Merck, Novo Nordisk, Pfizer e Third Rock Ventures. Matthews relatou ter recebido honorários por palestras e consultoria da Merck, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Aventis e Servier. Lachin e Nathan não relataram relações financeiras relevantes.