Resumo:
A presente meta-análise tem como objetivo avaliar os efeitos dos inibidores de SGLT2 em todas as causas de mortalidade e as diferenças entre diferentes ensaios e moléculas da classe.
Incluímos todos os ensaios clínicos randomizados com duração de tratamento superior a 52 semanas, inscrevendo pelo menos 100 pacientes em cada braço e comparando um inibidor de SGLT2 com qualquer comparador ou placebo.
De 139, 235 e 145 itens identificados, 21 ensaios foram selecionados, inscrevendo 39.593 e 30.771 pacientes em braços de inibidor e comparador de SGLT2, respectivamente, com uma duração média de 104 semanas e relatando 2.474 e 2.298 mortes para inibidores de SGLT2 e comparadores, respectivamente.
Nenhuma heterogeneidade relevante foi encontrada (I2 = 17%).
O tratamento com inibidores de SGLT2 foi associado a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas (MH-OR [IC 95%] 0,86 [0,81, 0,91] p <0,00001).
As análises de meta ‐ regressão encontraram uma associação direta significativa do efeito do tratamento apenas com a proporção de participantes asiáticos inscritos e uma correlação inversa com a proporção de pacientes caucasianos.
Em conclusão, os inibidores de SGLT2 reduzem a mortalidade por todas as causas em ensaios clínicos randomizados.
Introdução:
No estudo EMPAREG-OUTCOME, a Empagliflozina foi associada a uma redução inesperada de 32% na mortalidade por todas as causas, em comparação com o placebo.
Em outros ensaios de segurança cardiovascular em diabetes tipo 2, Canagliflozina, Dapagliflozina e Ertugliflozina não produziram uma redução significativa na mortalidade.
Esses resultados sugeriram a hipótese de diferenças entre os inibidores do transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) sobre os efeitos na mortalidade, embora os mecanismos subjacentes permanecessem desconhecidos.
Evidências recentes de estudos realizados com Dapagliflozina e Empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e doença renal crônica adicionam informações relevantes sobre os efeitos dos inibidores do SGLT2 na mortalidade.
O objetivo da presente meta-análise é a avaliação dos efeitos dos inibidores do SGLT2 na mortalidade por todas as causas, verificando a heterogeneidade e as diferenças entre os diferentes ensaios e moléculas da classe.
Métodos:
O protocolo de revisão foi registrado no site do Prospero do Centro de Revisões e Disseminação da Universidade de York (número de registro: CRD42020193059).
Uma pesquisa Embase e MEDLINE para inibidores de SGLT2 disponíveis na Europa e EUA (Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina, Ertugliflozina,) foi realizada, coletando todos os ensaios clínicos randomizados em humanos até 16 de setembro de 2020.
A identificação de resumos relevantes, a seleção de estudos com base nos critérios descritos abaixo, e a subsequente extração de dados foi realizada de forma independente por dois dos autores (GAS, MM), e os conflitos resolvidos pelo terceiro investigador (EM).
Ensaios clínicos concluídos, mas ainda não publicados, foram identificados por meio de uma pesquisa no site clinical trials, usando as mesmas palavras-chave, para a identificação de outros ensaios não publicados e de outra forma não divulgados.
Uma meta-análise foi realizada, incluindo todos os ensaios clínicos randomizados com duração de tratamento superior a 52 semanas, inscrevendo pelo menos 100 pacientes em cada braço e comparando um inibidor de SGLT2 com placebo ou qualquer outro medicamento inibidor de SGLT2.
Ensaios com menos de 100 pacientes foram excluídos, pois teriam fornecido pouca contribuição para o número de eventos, aumentando a heterogeneidade, reduzindo a confiabilidade dos resultados.
Incluímos apenas ensaios com moléculas e doses aprovadas pelo FDA, EMA ou ambos (Dapagliflozina 10mg / dia, Empagliflozina 10 e 25mg / dia, Canagliflozina 100 e 300mg / dia).
Os resultados dos ensaios foram recuperados da publicação primária e, se necessário, de outras publicações referentes ao mesmo ensaio.
Quando as informações não estavam disponíveis em artigos publicados, os dados foram recuperados do estudo no clinical trials.
Os dados recuperados incluíram mortalidade, as principais características de cada ensaio, como terapia simultânea, desfecho principal, taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) e características basais dos pacientes inscritos: (idade, IMC, PAS, eTFG, HbA1c).
A qualidade dos ensaios foi avaliada usando a ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliar o risco de viés em ensaios clínicos randomizados; a qualidade não foi utilizada como critério para a seleção dos ensaios, mas apenas para fins descritivos.
O resultado desta análise foi o efeito dos inibidores do SGLT2, em comparação com o placebo ou outras drogas ativas, na mortalidade por todas as causas.
A heterogeneidade foi avaliada por meio da estatística I2.
A fim de estimar possível viés de publicação ou divulgação, usamos gráficos de funil e o teste de correlação de classificação ajustada de Begg, incluindo ensaios publicados e não publicados, mas divulgados.
Um modelo de efeitos fixos foi aplicado, calculando o odds ratio de Mantel-Haenszel com intervalo de confiança de 95% (MH-OR) para todas as causas de mortalidade, com base na intenção de tratar.
As análises de sensibilidade foram realizadas usando modelo de efeitos aleatórios e excluindo ensaios com menos de 100 eventos.
A análise de subgrupo foi realizada para explorar as diferenças na mortalidade entre as moléculas, enquanto uma análise da razão de chances de log de metaregressão (IC 95%) foi realizada para avaliar a correlação das características dos estudos com a diferença na mortalidade por todas as causas entre os inibidores de SGLT2 e o placebo.
Todas as análises especificadas acima foram realizadas usando Comprehensive Meta-Analysis versão 3, Biostat (Englewood, NJ, EUA) e Review Manager (RevMan) versão 5.4 (The Cochrane Collaboration, 2020). Esta meta-análise foi relatada seguindo a lista de verificação PRISMA.
Resultados: de 139, 235 e 145 itens identificados por meio do Embase, MEDLINE e clinicaltrials, respectivamente, 21 estudos foram selecionados, conforme mostrado na Fig. 1S de materiais complementares.
A qualidade dos ensaios foi geralmente boa (Tabela 1S de materiais complementares). Os ensaios que cumpriram os critérios de inclusão envolveram 39.593 e 30.771 pacientes em braços com inibidor SGLT2 e comparador, respectivamente, com uma duração mediana de tratamento de 104 semanas.
As principais características dos ensaios selecionados são relatadas nas Tabelas 1s de materiais complementares.
Dos 21 ensaios que cumpriram os critérios de inclusão, um não relatou nenhuma morte em ambos os braços de tratamento e, portanto, não foi incluído na análise. O número de mortes relatadas foi 2.474 e 2.298 para inibidores e comparadores SGLT2, respectivamente. A análise do gráfico de funil (Fig. 2S de materiais suplementares) e o tau de Kendall (-0,21; p = 0,19) não sugeriram qualquer viés de publicação relevante.
O tratamento com inibidores de SGLT2 foi associado a uma redução significativa na mortalidade por todas as causas (MH-OR [IC 95%] 0,86 [0,81, 0,91], p <0,00001; Fig. 1), com baixa heterogeneidade (I2 = 17%).
Resultados semelhantes foram obtidos em análises de sensibilidade com um modelo de efeitos aleatórios (MH-OR [IC 95%] 0,85 [0,80, 0,91], p <0,00001; I2 = 17%), e em uma análise posterior, excluindo ensaios com menos de 100 eventos (MH-OR [95% CI] 0,85 [0,80, 0,91], p <0,00001; I2 = 46%)
O efeito na mortalidade foi estatisticamente significativo para canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina, mas não para ertugliflozina; no entanto, a diferença entre as moléculas não foi estatisticamente significativa (Fig. 1).
Apesar da heterogeneidade relativamente baixa, análises de meta-regressão foram realizadas para explorar possíveis determinantes dos efeitos dos inibidores de SGLT2 na mortalidade em ensaios individuais.
Uma associação direta significativa do efeito do tratamento foi encontrada com a proporção de indivíduos asiáticos inscritos (Log OR 95% CI 0,008 [0,0005; 0,02], p = 0,037; Tabela 1; Fig. 3Sa de materiais complementares), enquanto uma correlação inversa foi observada com a proporção de pacientes caucasianos (Log OR 95% CI -0,01 [-0,002; -0,02], p = 0,016; Tabela 1; Fig. 3SC de materiais suplementares).
Nenhuma correlação foi observada entre o efeito do tratamento e a duração média do ensaio, características basais (idade média, HbA1c, SBP, eTFG, IMC), dose do medicamento, proporção de mulheres inscritas, proporção de africanas ou afro-americanas inscritas, mortalidade anual incidente em controles, diferença na HbA1c do placebo no ponto final, redução da HbA1c da linha de base no braço com inibidores de SGLT2, proporção de pacientes com eventos cardiovasculares anteriores, proporção de mortes cardiovasculares na mortalidade geral (Tabela 1, Fig. 3SB de materiais suplementares).
Discussão:
Em estudos randomizados de longo prazo disponíveis, os inibidores de SGLT2 reduzem significativamente a mortalidade por todas as causas.
Este resultado é consistente com o de meta-análises anteriores, que não incluiu muitos dos recentes testes em grande escala e que não permitiram comparações confiáveis entre moléculas da classe.
Uma vez que as diferenças entre as moléculas não são estatisticamente significativas, a redução da mortalidade parece ser um efeito de classe, embora as diferenças entre as moléculas não possam ser totalmente excluídas.
A mortalidade por todas as causas foi um desfecho secundário em todos os estudos disponíveis, que foram projetados para outros desfechos mais frequentes; como consequência, o tamanho da amostra de ensaios individuais é insuficiente para uma estimativa confiável do efeito do tratamento.
Considerando o poder estatístico relativamente baixo de cada ensaio para mortalidade por todas as causas, as diferenças entre os estudos podem ser um jogo de azar.
Na verdade, a heterogeneidade calculada entre os ensaios foi relativamente baixa.
Uma análise anterior limitada aos quatro estudos de desfecho cardiovascular disponíveis em diabetes tipo 2 revelou uma heterogeneidade significativa, embora a meta-regressão tenha falhado em identificar seus determinantes; no entanto, o número de estudos incluídos pode ter sido muito pequeno para tirar conclusões confiáveis.
Apesar do fato de que a heterogeneidade não foi significativa em nossa análise, exploramos o impacto potencial sobre os resultados de mortalidade de vários moderadores putativos, por meio de análises de meta-regressão.
Uma maior redução da mortalidade foi observada em estudos envolvendo maior proporção de indivíduos asiáticos e menor proporção de caucasianos.
Notavelmente, uma meta-análise anterior não relatou nenhuma diferença na eficácia dos inibidores de SGLT2 em HbA1c entre indivíduos diabéticos asiáticos e não asiáticos; no entanto, os efeitos dos inibidores do SGLT2 sobre a mortalidade, que também foram observados em estudos que incluíram indivíduos não diabéticos, podem ser amplamente mediados por outros fatores além do controle glicêmico.
Na verdade, nenhuma associação foi observada na presente análise entre o efeito dos inibidores do SGLT2 na mortalidade e as variações da HbA1c desde o início.
Todos os outros determinantes putativos dos efeitos do tratamento, incluindo sexo, índice de massa corporal, controle glicêmico e pressão arterial, não pareceram moderadores significativos da redução da mortalidade.
A função renal, expressa como eTFG média na inscrição, também não mostrou uma associação significativa com os efeitos do tratamento na mortalidade por todas as causas.
Algumas limitações na presente análise devem ser reconhecidas.
A meta-regressão pode gerar hipóteses interessantes sobre os moderadores do efeito do tratamento, mas não fornece evidências definitivas.
Além disso, um número relativamente pequeno de ensaios em grande escala é responsável pela maioria dos resultados apresentados no presente artigo.
Além disso, alguns possíveis moderadores do efeito do tratamento não puderam ser explorados porque não são comumente relatados.
Além disso, é possível que os efeitos sobre a mortalidade por acidentes vasculares cerebrais tenham sido diferentes daqueles sobre a morte cardíaca, mas as informações disponíveis não são detalhadas o suficiente para explorar este ponto.
Em conclusão, os inibidores de SGLT2 reduzem a mortalidade por todas as causas em ensaios controlados randomizados, sem diferenças aparentes entre as moléculas da classe.
Com base nos dados disponíveis, ainda não é possível identificar claramente as subpopulações nas quais a redução da mortalidade é mais ou menos pronunciada.