Inibidores de SGLT2 no Diabetes Tipo 1

Inibidores de SGLT2 no Diabetes Tipo 1

A Diabetes Tipo 1 (T1D) é causada pela destruição autoimune de células de ilhotas produtoras de insulina no pâncreas, resultando em uma deficiência absoluta de insulina. O tratamento requer a substituição exógena de insulina. Esta etiologia difere da Diabetes Tipo 2 (DM2), caracterizada principalmente pela resistência à insulina, e o tratamento se concentra no aumento da sensibilidade à insulina e na redução da glicemia.1 ]

As diretrizes atuais da American Diabetes Association (ADA) suportam um regime intensivo de insulina para T1D, citando o Teste de Controle de Diabetes e Complicações, que demonstrou melhorias nos resultados de mortalidade vascular e de todas as causas com esse regime. Os benefícios são claros; no entanto, as injeções múltiplas e os efeitos adversos da insulina compõem o fardo da doença. O ganho de peso e o risco de hipoglicemia são mais preocupantes e podem causar aumento das comorbidades e um mau cumprimento. 2 ] Os agentes antidiabéticos orais aprovados para DM2 estão sendo investigados atualmente como adjuntos à insulina para resolver essas preocupações. 1 ]Entre estes, estão os inibidores do cotransportador 2 de sódio (SGLT2), que são potencialmente eficazes devido ao seu mecanismo independente da insulina e perda de peso associada. 3 ] Os inibidores de SGLT2 reduzem a reabsorção de glicose dos túbulos renais proximais e reduzem o limiar renal para a glicose, aumentando assim a excreção urinária de glicose e diminuindo as concentrações de glicose no sangue. 4 ]

Estudos demonstraram a eficácia dos inibidores de SGLT2 como terapia adjuvante para promover a perda de peso e melhorar o controle glicêmico em comparação com insulina em monoterapia em T1D.

Chen e colegas 5 ] realizou uma meta-análise de quatro ensaios clínicos randomizados, incluindo 529 pacientes, avaliando a eficácia e a segurança dos inibidores da SGLT2 como agentes adjuntos à insulina em T1D. Os resultados primários incluíram efeitos sobre os níveis de glicemia, peso corporal, dose diária total de insulina e eventos adversos.

Os inibidores de SGLT2 estudados foram canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e sotagliflozina (um agente de tubulação). As durações desses estudos foram relativamente curtas, com um estudo que durou apenas 2 semanas, dois por 4 semanas e um por 18 semanas.

O grupo inibidor de SGLT2 demonstrou uma redução estatisticamente significativa na glicemia de jejum de 0,69 mmol/L, o que equivale a uma redução de 12,4 mg/dL, em comparação com o placebo. A maior diminuição da glicemia plasmática em jejum foi observada com a sotagliflozina, que resultou em uma diferença de média ponderada em comparação com placebo de -3,2 mmol/L (-57,6 mg/dL). A melhora da hemoglobina glicada (A1c) também favoreceu o grupo inibidor de SGLT2, com uma diferença de média ponderada de -0,37% em comparação com o placebo. Além disso, a terapia com inibidores de SGLT2 reduziu significativamente o peso corporal em 2,54 kg e os requisitos diários de insulina em aproximadamente 6 UI. Não houve diferenças significativas entre os grupos para eventos adversos totais ou para incidência de hipoglicemia ou infecção do trato urinário. No entanto, houve 19 relatos de cetoacidose diabética ou eventos adversos relacionados à cetona no grupo inibidores de SGLT2, enquanto nenhum foi relatado no grupo placebo. Embora todos os casos tenham sido considerados como independentes da terapia com inibidores de SGLT2, isso continua sendo motivo de preocupação. 2 mmol/L (-57,6 mg/dL).

Os resultados favoráveis observados com inibidores de SGLT2 são promissores. No entanto, esses agentes não têm riscos próprios. O estudo de Chen e colegas não demonstrou diferenças significativas na segurança entre a terapia aditiva de inibidor de SGLT2 e insulina em monoterapia, mas ainda há vários avisos e precauções únicas para inibidores de SGLT2 que devem ser consideradas. Estes incluem mas não estão limitados a fraturas, infecções micóticas genitais, hipotensão, anormalidades lipídicas, complicações renais e amputação de membros inferiores. Esses agentes também receberam um aviso de segurança do FDA para o risco de cetoacidose, em alguns casos ocorrendo em pacientes com glicemia normal ou levemente elevada, devido a casos relatados em T1D e T2D. 4 ]Esta continua a ser a maior preocupação da ADA, e as diretrizes alertam os provedores para educar os pacientes no reconhecimento dos sintomas da cetoacidose diabética.1 ]

Os resultados favoráveis observados com inibidores de SGLT2 são promissores. No entanto, esses agentes não têm riscos próprios.

Como mencionado acima, a sotagliflozina está entre os dois inibidores de SGLT2 atualmente no pipeline e o único agente que busca a aprovação como adjuvante da insulina no T1D, além do tratamento para o T2D. O outro, a ipragliflozina, está sendo estudada apenas para uso em T2D. O Sotagliflozin também é o único agente com atividade dual SGLT1 e SGLT2, que teoricamente proporcionará maior controle glicêmico.

Um estudo clínico de fase 3 recentemente publicado comparou a presença de sotagliflozina versus placebo combinado com regimes de insulina domiciliar (bomba ou injeções) ao longo de um período de 24 semanas. 6 ] O resultado primário foi um A1c inferior a 7,0% às 24 semanas, sem episódios de hipoglicemia grave ou cetoacidose. Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de estudo alcançou o desfecho primário em comparação com o grupo placebo (28,6% vs 15,2%, respectivamente, P<.001). Assim, espera-se que, para aproximadamente todos os sete pacientes tratados de forma adjunta com a sotagliflozina, um paciente adicional atingirá uma A1c inferior a 7,0% sem episódios de hipoglicemia grave ou cetoacidose. O estudo também mostrou diferenças significativas em favor da sotagliflozina para a alteração média na A1c a partir da linha de base, peso, pressão arterial e alteração na dose basal de insulina a partir da linha de base.

Em relação aos resultados de segurança, as taxas de eventos adversos totais foram comparáveis entre os grupos de sotagliflozina e placebo, mas o grupo de sotagliflozina experimentou maior número de eventos adversos gastrointestinais e infecções micóticas gerais. Além disso, os pacientes no grupo da sotagliflozina apresentaram menor incidência de hipoglicemia grave, mas uma maior taxa de cetoacidose em comparação com o placebo.6Estes dados suportam preocupações anteriores em relação à segurança de inibidores de SGLT2.

Evidências que suportam a eficácia dos inibidores de SGLT2 atualmente no mercado como terapia adjuvante para T1D é favorável, mas limitada. Esses agentes demonstraram uma modesta melhora no controle e peso glicêmico, com poucas diferenças nas taxas de eventos adversos em comparação com a insulina isolada. No entanto, os estudos até o momento têm uma duração relativamente curta e um pequeno tamanho de amostra. Os resultados de ensaios clínicos suportam a eficácia superior do inibidor de SGLT1/2, sotagliflozina adjuvante à insulina, em comparação com insulina isolada, em T1D. Os resultados de segurança também são semelhantes aos de outros inibidores de SGLT2 nesta população. A aprovação pendente da sotagliflozina é uma opção promissora para pacientes com T1D não controlados somente pela insulina. No entanto, são necessárias mais evidências para avaliar a eficácia e segurança de outros inibidores de SGLT2 para esta indicação.

Fonte: Medscape, por  Alyson P. Lozicki, PharmD; Nicholas D. Franz, PharmD Candidate, 09/03/2018.