Insulina (Parte 2): Aproximando-se de uma Cura para o Diabetes Tipo 1?

Insulina (Parte 2): Aproximando-se de uma Cura para o Diabetes Tipo 1?

Nota do editor:

Este é o segundo de uma série de duas partes que comemora o aniversário de 100 anos do primeiro uso de insulina em humanos. A Parte 1 desta série examinou a rivalidade por trás da descoberta e uso da insulina.

Cem anos atrás, o adolescente Leonard Thompson foi o primeiro paciente com diabetes tipo 1 a ser tratado com sucesso com insulina, concedendo-lhe um alívio do que era uma sentença de morte certa na época.

Desde então, a pesquisa ganhou ritmo. No século desde a descoberta e o primeiro uso da insulina, a tecnologia do DNA recombinante permitiu a engenharia da molécula de insulina, fornecendo inúmeras versões análogas de ação curta e longa. Ao mesmo tempo, os saltos tecnológicos na entrega automatizada de insulina e no monitoramento da glicose no sangue garantem mais tempo com glicose ao alcance e menos complicações com risco de vida para aqueles com diabetes tipo 1 que têm acesso à tecnologia.

Apesar desses avanços, ainda há espaço para evolução no manejo da doença, sendo o santo graal o transplante de células de ilhotas derivadas de células-tronco capazes de produzir insulina, idealmente envoltas em algum tipo de dispositivo de proteção para que a imunossupressão não seja necessária .

De fato, não é irracional “esperar que o diabetes tipo 1 seja uma doença curável nos próximos 100 anos”, diz Elizabeth Stephens, MD, endocrinologista que tem diabetes tipo 1 e atua em Portland, Oregon.

A tecnologia agora permite a administração automatizada de insulina e o monitoramento da glicose no sangue.

Diabetes Tipo 1: Os Últimos 100 Anos

A epidemiologia do diabetes tipo 1 mudou consideravelmente desde 1922. Há um século, dado que a expectativa de vida média nos Estados Unidos era de cerca de 54 anos, era praticamente o único tipo de diabetes que os médicos encontravam. “Havia algum diabetes tipo 2 em pessoas mais pesadas, mas o foco estava no diabetes tipo 1”, observa Stephens.

Nos Estados Unidos, cerca de 1,4 milhão de adultos com 20 anos ou mais e 187.000 crianças com menos de 20 anos têm a doença, de acordo com dados do National Diabetes Statistics Report 2020 dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA.

Esse total representa um aumento de quase 30% em relação a 2017.

Ao longo dos anos, as teorias sobre a causa, ou gatilho, para o diabetes tipo 1 “incluíram leite de vaca e infecções virais”, diz Stephens.

“Muito provavelmente, há uma predisposição genética e algum tipo de exposição, que cria a tempestade perfeita para desencadear doenças”, acrescenta ela.

Há indícios de que o COVID-19 pode estar precipitando diabetes tipo 1 em algumas pessoas. Recentemente, o CDC descobriu que a infecção por SARS-CoV-2 estava associada a um risco aumentado de diabetes (todos os tipos) entre os jovens, mas não a outras infecções respiratórias agudas . E dois outros estudos de diferentes partes do mundo identificaram recentemente um aumento na incidência de diabetes tipo 1 em crianças desde o início da pandemia de COVID-19, mas as razões permanecem obscuras.

O registro global CoviDiab também foi estabelecido para coletar dados sobre pacientes com diabetes relacionado ao COVID-19.

A pergunta de um milhão de dólares: o próprio COVID-19 está propagando o diabetes tipo 1 ou desmascarando uma predisposição para a doença mais cedo? Este último pode estar associado a uma menor taxa de diabetes tipo 1 no futuro, diz Partha Kar, MBBS, OBE, consultor nacional de especialidades, diabetes, do NHS England.

“No momento, não sabemos a resposta. Seja qual for a maneira como você olhe, é provável que haja um aumento nos casos e, em países onde a insulina não está disponível gratuitamente, os sistemas de saúde precisam ter suprimentos prontos porque a insulina é salva vidas no diabetes tipo 1”, enfatizou Kar.

Os casos de diabetes tipo 1 em crianças aumentaram desde o início da pandemia.

CGMs e Entrega Automatizada de Insulina: Uma ” dádiva de Deus”

Dr. Kersten Hall

Uma grande mudança também foi observada, principalmente nos últimos 15 a 20 anos, nos avanços tecnológicos que podem ajudar as pessoas com diabetes tipo 1 a viver uma vida mais fácil.

Monitores contínuos de glicose (CGMs) e formas automatizadas de administração de insulina, como canetas inteligentes e bombas de insulina, tornaram a vida diária de uma pessoa com diabetes tipo 1 no mundo ocidental consideravelmente mais confortável.

Na Inglaterra, com a aprovação do NICE (National Institute for Health and Care Excellence), qualquer CGM deve estar disponível para todos os pacientes elegíveis com diabetes tipo 1 no Serviço Nacional de Saúde (NHS) a partir de abril deste ano, ressalta Kar. Nos Estados Unidos, os CGMs são muitas vezes inacessíveis e o acesso depende principalmente do seguro de saúde de uma pessoa.

Kersten Hall, PhD, um cientista e historiador médico baseado no Reino Unido que recentemente escreveu um livro , Insulin, the Crooked Timber , revelando a história menos conhecida por trás da descoberta da insulina, foi diagnosticado com diabetes tipo 1 de início na idade adulta. 41. Hall sempre achou o teste de glicose no sangue com picada no dedo uma tarefa árdua, mas agora tem um CGM.

“É uma mudança total de jogo para mim: uma dádiva de Deus. Eu não posso cantar seus elogios o suficiente”, comenta. “Tudo o que envolve é deslizar o telefone e isso fornece uma leitura que me diz se minha glicose está muito baixa, então como algo, ou muito alta, então posso correr”.

Insulina de Fabricação em Escala

Conforme descrito por Hall em seu livro, a jornada do tratamento de Thompson em 1922 para o tratamento das massas começou quando o bioquímico James Collip, MD, PhD, descobriu um meio de purificar os extratos de pâncreas animal usados ​​para tratar o adolescente.

Mas a produção em escala apresentou um desafio adicional. Isso foi superado em 1924, quando a Eli Lilly utilizou uma técnica usada no processo de fabricação de cerveja – onde o pH orienta o amargor – para purificar e fabricar grandes quantidades de insulina.

Em 1936, uma gama de insulinas derivadas de bovinos e suínos de ação mais lenta, a primeira produzida pela Novo Nordisk Pharmaceuticals, foi desenvolvida.

No entanto, foram necessários 8.000 lb (aproximadamente 3.600 kg) de glândulas pancreáticas de 23.500 animais para produzir 1 lb (0,5 kg) de insulina, portanto, um processo mais eficiente era extremamente necessário.

Hall, que é biólogo molecular e também autor, explica que o uso da tecnologia de DNA recombinante para produzir insulina humana, como feito pela Genentech no final dos anos 70, foi um desenvolvimento fundamental na história dos produtos modernos de insulina. A Genentech então forneceu insulina humana sintética para a Eli Lilly realizar testes clínicos.

A insulina humana se assemelha mais à estrutura e função da insulina suína, diferindo em apenas um aminoácido, enquanto a insulina humana difere da insulina bovina por três resíduos de aminoácidos. Esta insulina humana sintética eliminou as alergias que os produtos derivados de animais às vezes causavam.

No início da década de 1980, a Eli Lilly produziu a Humulin, a primeira insulina humana biossintética (feita em Escherichia coli, daí o termo “bio”).

Esta tecnologia eventualmente “permitiu a alteração de aminoácidos específicos na sequência da proteína insulina para fazer análogos de insulina [versões sintéticas cultivadas em Escherichia coli e geneticamente alteradas para várias propriedades] que agem mais rápido ou mais lentamente do que a insulina humana normal. Ao usar as insulinas de ação lenta e rápida em combinação, um paciente pode controlar seus níveis de açúcar no sangue com um grau muito maior de sutileza e precisão”, explica Hall.

Hoje, uma ampla gama de insulinas está disponível, incluindo insulina de ação ultrarrápida, ação curta, ação intermediária, ação prolongada, ação ultralonga e até insulina inalada, embora esta última seja cara, tem sido associada a efeitos colaterais efeitos, e é menos comumente usado, de acordo com Stephens.

As formulações de insulina oral estão ainda nos estágios iniciais de desenvolvimento, com medicamentos candidatos da Generex e do projeto Oralis.

Os análogos de insulina são fabricados apenas por três empresas (Eli Lilly, Novo Nordisk e Sanofi) e geralmente são muito mais caros do que a insulina humana não análogas. No Reino Unido, através do NHS, custam o dobro.

Nos Estados Unidos hoje, uma das maiores barreiras para o cuidado adequado do diabetes tipo 1 é o custo da insulina, que pode limitar o acesso. Com o mercado controlado por essas três grandes empresas, o custo médio de uma unidade de insulina nos Estados Unidos, segundo pesquisa da RAND, era de US$ 98,17 em janeiro de 2021, comparado a US$ 7,52 no Reino Unido e US$ 12,00 no Canadá.

A produção de insulina tornou-se mais eficiente, mas os problemas de acesso permanecem para muitos pacientes.

Vários estados dos EUA promulgaram legislação limitando os co -pagamentos de insulina a US$ 100 ou menos por mês. Mas o Build Back Better Framework Act federal – que limitaria os co-pagamentos de insulina em US$ 35 – atualmente está na balança.

Juntamente com esses movimentos, em 2020, a Food and Drug Administration (FDA)  dos EUA aprovou a primeira insulina biossimilar intercambiável para diabetes tipo 1 (e diabetes tipo 2 dependente de insulina) em crianças e adultos, chamada Semglee (Mylan Pharmaceuticals).

Espera-se que os biossimilares (versões essencialmente genéricas de insulinas de marca) sejam mais baratos do que os análogos de marca, mas as indicações até agora são de que eles serão apenas cerca de 20% mais baratos.

“Não consigo entender como o país mais rico do mundo ainda tem um debate sobre tetos de preços, e estamos olhando para os mercados de biossimilares para mudar o debate. Isso não faz o menor sentido para mim”, enfatiza Kar. “Para medicamentos que salvam vidas, eles devem ser financiados pelo Estado.”

A insulina também continua inacessível para muitos em vários países de baixa e média renda, onde a maioria dos pacientes paga do próprio bolso pelos medicamentos. Globalmente, estima-se que existam cerca de 30 milhões de pessoas que precisam de insulina, mas não podem pagar.

Quão Perto de Uma Cura nas Próximas Décadas?

Olhando para os próximos anos, se não para os próximos 100, Stephens destaca dois aspectos importantes do cuidado.

Primeiro, o uso de um dispositivo CGM em combinação com uma bomba de insulina (também conhecido como sistema de circuito fechado ou pâncreas artificial), onde o CGM efetivamente informa à bomba de insulina quanta insulina dispensar automaticamente, deve revolucionar o cuidado.

Vários desses sistemas de circuito fechado foram recentemente aprovados nos Estados Unidos, incluindo sistemas da Medtronic e Omnipod, e na Europa.

Nova tecnologia, incluindo bombas de insulina, melhorou a entrega de insulina para os pacientes.
“Eu uso um desses e tem sido uma mudança de vida para mim, mas não serve para todos porque a tecnologia pode ser complicada, mas com o tempo, espero que as coisas se tornem menores e mais precisas na administração de insulina”, acrescenta Stephens.

O segundo avanço de interesse é o desenvolvimento e transplante de células que produzem insulina.

Stephens explica que alguém que vive com diabetes tipo 1 tem muito o que pensar, principalmente, fazer as contas relacionadas à necessidade de insulina. “Se tivéssemos células de um pâncreas que pudessem ser transplantadas e fizessem isso por nós, seria uma mudança total no jogo”.

Até o momento, a Vertex Pharmaceuticals tratou com sucesso um paciente – que viveu com diabetes tipo 1 por cerca de 40 anos e teve episódios recorrentes de hipoglicemia grave – com uma infusão de células de ilhotas diferenciadas derivadas de células-tronco em seu fígado. O procedimento resultou na quase reversão do diabetes tipo 1, com sua dose de insulina reduzida de 34 para 3 unidades e sua A1c caindo de 8,6% para 7,2%.

Outra empresa chamada ViaCyte também está trabalhando em uma abordagem semelhante.

Se esta é uma cura para o diabetes tipo 1 ainda é discutível, diz Anne Peters, MD, da Universidade do Sul da Califórnia, em Los Angeles. “É verdade? Em uma palavra, não. Mas somos parte do caminho até lá, que está muito mais perto do que estávamos há 6 meses”, explicou ela em um comentário recente em vídeo.

Há também ensaios clínicos em andamento de intervenções terapêuticas para prevenir ou retardar a trajetória de pré-sintomática para diabetes tipo 1 clínica. O mais avançado é o anticorpo monoclonal anti-CD3 teplizumab (Tzield, Provention Bio), que foi rejeitado pela FDA dos EUA no verão passado, mas desde então foi refilmado. A empresa espera ouvir a agência até o final de março de 2022 para saber se o reenvio foi aceito.

Enfermeiros/Enfermeiros Especialistas em Diabetes Mantê-lo Humano

Hall diz que concorda com a observação do eminente especialista em diabetes do Reino Unido Robert Tattersall sobre o que ele considera um dos avanços mais importantes no manejo e tratamento do diabetes tipo 1: o toque humano .

Referindo-se ao livro de Tattersall,  Diabetes: A Biography , Hall citou: “Se perguntado qual inovação fez a maior diferença em suas vidas na década de 1980, os pacientes com diabetes tipo 1 na Inglaterra sem hesitação escolheriam não a insulina humana, mas a disseminação do diabetes enfermeiras especialistas (DSNs)… essas pessoas (principalmente mulheres) fizeram mais nas últimas duas décadas do século 20 para melhorar o padrão de tratamento do diabetes do que qualquer outra inovação ou medicamento.”

Nos Estados Unidos, os DSNs eram chamados de educadores em diabetes até recentemente, quando o nome mudou para especialista certificado em cuidados e educação em diabetes (CDCES).

“Acima de tudo, eles humanizaram o serviço e deram ao paciente uma palavra a dizer na relação desigual com médicos todo-poderosos”, conclui Hall, novamente citando Tattersall.

Fonte: Medscape – Por: Becky McCall ,28 de fevereiro de 2022

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