A hiperuricemia tem sido implicada no desenvolvimento e progressão da doença renal crônica, e os efeitos da redução intensiva da albuminúria podem ser benéficos.
A redução da albuminúria em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é um objetivo importante para prevenir a progressão da doença renal crônica e suas consequências.
A albuminúria é um biomarcador emergente para a progressão da doença renal crônica e é um desfecho substituto para os resultados da doença renal a longo prazo. A hiperuricemia está associada ao desenvolvimento de doença renal crônica. É um preditor independente para o desenvolvimento de albuminúria moderadamente aumentada, com o risco mais significativo para aqueles com as maiores concentrações séricas de urato.
Evidências de ensaios clínicos anteriores mostraram que a redução dos níveis séricos de urato através da inibição da xantina oxidase pode retardar a progressão da doença renal e reduzir os principais eventos renais e CV. Além disso, a redução extrema dos níveis séricos de urato pode melhorar a proteção renal acima e além das estratégias de proteção renal existentes, reduzindo a albuminúria e o risco de progressão da doença renal crônica.
Verinurade é um inibidor do transportador de urato 1 (URAT1) que reduz os níveis séricos de urato em pacientes com gota, e o Febuxostate é um inibidor competitivo da xantina oxidase comumente usado para tratar hiperuricemia em pacientes com gota. Stack et ai. levantaram a hipótese de que uma estratégia intensiva de redução de urato com uma combinação de verinurade mais febuxostate reduziria a concentração sérica de urato e levaria a benefícios mensuráveis na função renal.
O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto dessa combinação na albuminúria em pacientes hiperuricêmicos com diabetes mellitus tipo 2, avaliar quaisquer efeitos adicionais na função renal e examinar o perfil de segurança dessa nova combinação. Este estudo foi um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo em pacientes hiperuricêmicos com diabetes mellitus tipo 2 e albuminúria recebendo tratamento padrão.
O objetivo primário foi avaliar o efeito de verinurade mais febuxostate na albuminúria. Os objetivos secundários incluíram a avaliação da função renal, saúde cardiovascular e avaliação dos efeitos metabólicos. Os participantes foram aleatoriamente designados 1:1 para verinurade oral uma vez ao dia (9 mg) e febuxostate (80 mg) ou placebo combinado. A duração do tratamento foi de 24 semanas,
Os critérios de inclusão incluíram adultos ≥ 18 anos ou mais com diabetes mellitus tipo 2, concentração sérica de urato ≥ 6,0 mg/dL, TFGe ≥ 30 mL/min/1,73m2 e razão albumina-creatinina urinária (UACR) de 30 a 3.500 mg/g .
Os participantes deveriam receber uma dose estável de um inibidor de RAS por um mês ou mais antes da randomização, a menos que fosse contraindicado, não tolerado, indisponível ou considerado inadequado pelo investigador. Os critérios de exclusão foram tratamento prévio com quaisquer agentes redutores de urato seis meses antes da randomização, hipertensão não controlada (PAS > 180 mmHG), história de gota que exigisse profilaxia com AINEs ou colchicina, diagnóstico de insuficiência cardíaca, hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo, etc.
Sessenta pacientes foram inscritos, com 32 aleatoriamente designados para o grupo verinurade mais febuxostate e 28 para o grupo placebo. O estudo atingiu o objetivo primário com uma redução na UACR da linha de base em 12 semanas para verinurade mais febuxostate versus placebo.
Na semana 12, a alteração percentual média da linha de base na UACR foi de -48,7% (IC 95%, -64,8% a -25,1%) para verinurade mais febuxostate e -15,3% (IC 95%, -43,2% a 26,4%) para placebo . Às 24 semanas, a alteração percentual média da linha de base na UACR foi de -38,4% (IC de 95%, -58,1% a -9,5%) para verinurade mais febuxostate e 21,4% (IC de 95%, -18,9% a 81,1%) para placebo. O efeito da combinação de verinurade mais febuxostate foi consistente com um efeito farmacológico verdadeiro, conforme demonstrado por um aumento da linha de base na UACR quatro semanas após o final do tratamento. Mudança média na UACR desde a linha de base no acompanhamento, 184.
A redução nos níveis séricos de urato da linha de base foi notavelmente maior com verinurade mais febuxostate em comparação com placebo na semana 12 e na semana 24. As alterações percentuais médias da linha de base foram -56,8% (IC 95%, -63,9% a -48,4%) e – 61,9% (IC 95%, -68,3% a -54,3%) para a combinação de verinurade mais febuxostate e 6,9% (IC 95%, -11,8% a 29,5%) e 4,7% (IC 95%, -13,8% a 27,2% ) para placebo em cada momento, respectivamente. Verinurade mais febuxostate não teve efeito aparente na eGFR versus placebo em pacientes no final do tratamento. E não houve diferenças pronunciadas entre o verinurade mais febuxostate, e os braços de placebo foram observados para os níveis séricos de creatinina ou cistatina C nas semanas 12 e 24.
Em conclusão, uma estratégia intensiva de redução de urato com uma combinação de verinurade 9 mg mais febuxostate 80 mg uma vez ao dia reduziu a albuminúria em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hiperuricemia que receberam inibição RAS padrão.
Pontos Relevantes:
- A hiperuricemia tem sido implicada no desenvolvimento e progressão da doença renal crônica.
- Verinurade mais febuxostate reduziu a albuminúria e as concentrações séricas de urato em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
- Não foram observadas alterações clinicamente significativas nas concentrações de eGFR, creatinina sérica ou cistatina C sérica.
Pilha A et al. “Efeito da redução intensiva de urato com verinurad e febuxostat combinados na albuminúria em pacientes com diabetes tipo 2: um estudo randomizado” Am J Kidney Dis. 77(4):481-489. doi:10.1053/j.ajkd.2020.09.009
Azeezat Rasaki, candidato a PharmD, Florida A&M University