O próximo ano marcará o centenário da descoberta da insulina pelo cirurgião canadense Frederick Banting e pelo estudante de medicina Charles Best, que isolou famosamente as secreções das células das ilhotas em 1921. Desde então, a insulina para o tratamento do diabetes passou por várias evoluções, desde a mais antiga de origem bovina e formulações de suínos, à introdução da primeira insulina sintética “humana” em 1978 ,aos análogos de insulina humana de ação rápida e ação longa ação introduzidos em meados da década de 90.
Atualmente, existem seis tipos principais de insulina produzidos pelos três fabricantes de insulina que atendem ao mercado norte-americano, cada um variando de início, pico e duração da ação: insulina de ação rápida, ação curta ou “regular”, ação intermediária, ação prolongada. insulina de ação, ação ultra longa e “pré-misturada”, uma combinação de formulações intermediárias e de ação curta. Uma injeção de ação rápida de insulina aspart (Fiasp, Novo Nordisk), descrita como a única insulina durante a refeição sem uma recomendação de dosagem pré-refeição, foi aprovada para crianças com diabetes a partir dos 2 anos de janeiro.
“Estamos vendo insulinas mais rápidas que imitam melhor nossa produção de insulina, por isso é mais fácil gerenciar a glicose com formulações que duram mais e não têm picos”, Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, Farmacêutica Clínica.
Um especialista e coordenador do programa de monitoramento contínuo de glicose no departamento de endocrinologia, diabetes e metabolismo do Cleveland Clinic Diabetes Center, disse ao Endocrine Today .
“Além disso, a tecnologia do diabetes melhorou dramaticamente. Com bombas melhores, CGMs mais precisos e canetas inteligentes que registram a dosagem de insulina, percorremos um longo caminho, mesmo nos últimos 10 anos. ”
“Se você administra insulina por via subcutânea, mesmo as formulações mais rápidas não começam a aumentar por 10 a 15 minutos e não atingem seu pico por cerca de uma hora, depois caem e desaparecem por cerca de 2 a 4 horas”, David M. Nathan , MD, diretor do Centro de Diabetes do Hospital Geral de Massachusetts e professor de medicina na Harvard Medical School, disse ao Endocrine Today .
“A limitação de todos esses medicamentos é que ainda os estamos injetando subcutaneamente. Essa é a principal causa do atraso da ação. Eles precisam ser absorvidos do tecido adiposo para a vasculatura. Não importa o quão rápido eles sejam, não importa que modificações sejam feitas, ainda há essa barreira. ”
Vários avanços de ponta nos métodos de administração de insulina não injetáveis podem oferecer novas maneiras para as pessoas com diabetes gerenciarem a doença e controlar melhor a resposta à glicose. Novas pesquisas de um estudo de fase 2b sugerem que uma formulação de insulina oral está agora mais próxima do que nunca de se tornar realidade, e um adesivo de insulina “inteligente” do tamanho de uma moeda mostrou-se promissor em estudos recentes em animais.
Também está em desenvolvimento uma nova insulina basal de ação super prolongada – administrada como uma injeção semanal -.
“Agora, os pesquisadores estão tentando ajustar as bordas com insulina, porque o que mais você vai fazer?” George Grunberger, MD, FACP, FACE, presidente do Instituto Grunberger Diabetes em Bloomfield Hills, Michigan, disse ao Endocrine Today .
“Depois de provar uma preparação como a insulina degludec (Tresiba, Novo Nordisk), que dura até 42 horas, como você pode melhorar?
A pergunta que faço é:
Ainda precisamos injetar para controlar o diabetes? Minha resposta é não necessariamente. Quanto ao futuro da administração de insulina, ainda não sabemos. Não sabemos o que vai chegar ao mercado. ”
Promessa de pílulas de insulina
A administração oral é a maneira mais simples e menos invasiva de administrar muitos produtos farmacêuticos, mas muitos agentes, incluindo a insulina, não conseguem sobreviver à passagem pelo estômago ou pelo trato gastrointestinal (GI), disse Grunberger.
“A mãe natureza não quer que seu trato GI absorva grandes moléculas”, disse Grunberger.
“Existem muitas coisas por aí que servem como barreiras às injeções orais de peptídeos e proteínas. Esses obstáculos são construídos para nos proteger … para garantir que nada passe e que não pertença ao trato gastrointestinal. Durante décadas, as pessoas tentaram encontrar outras maneiras de lidar com isso, e existem algumas abordagens fascinantes que estão tentando remover ou diminuir essas barreiras. ”
Uma solução possível foi inspirada na capacidade da tartaruga leopardo de se reorientar passivamente. Pesquisadores financiados pelo NIH desenvolveram um aplicador de escala milimetrada ingerível e auto-orientável, ou SOMA, que se posiciona de forma autônoma para se engajar com tecido GI e injetar insulina, disse Grunberger.
Em um artigo publicado em fevereiro de 2019 na Science , os pesquisadores escreveram que a cápsula oral emprega miliposts fabricados a partir de ingredientes farmacêuticos ativos diretamente através da mucosa gástrica, evitando a perfuração. Estudos in vivo realizados em ratos e suínos apóiam a segurança do aplicador e, usando a insulina como medicamento modelo, demonstraram que o dispositivo SOMA fornece níveis plasmáticos de ingredientes farmacêuticos ativos comparáveis aos alcançados com a administração subcutânea de milipost, escreveram os pesquisadores.
“Você tem esta cápsula e, no interior, há uma agulha com mola e nela está insulina comprimida e liofilizada”, disse Grunberger. “Quando você o engole, ele cai do jeito certo e a agulha acaba na mucosa gástrica, e então a insulina é injetada no corpo e a cobertura externa é dissolvida. Vamos ver onde esse dispositivo termina.
Uma cápsula de insulina oral está em desenvolvimento pela Oramed Pharmaceuticals. Em fevereiro, a empresa relatou resultados de segurança e eficácia da coorte final de seu estudo de fase 2b, mostrando que o candidato principal à insulina oral, ORMD-0801, alcançou seu objetivo primário, demonstrando que os participantes com diabetes tipo 2 que receberam uma vez ao dia e duas vezes doses diárias de 8 mg alcançaram reduções estatisticamente significativas desde o valor basal da HbA1c. Ao anunciar os resultados, a empresa observou que não foram observados eventos adversos sérios relacionados a medicamentos e nem hipoglicemia.
Os dados do Oramed abrem caminho para discussões da FDA sobre um estudo de fase 3. O medicamento tem potencial para ser a primeira cápsula de insulina oral comercial para o tratamento do diabetes.
“Funciona, pelo menos se você julgar os resultados de primeira linha”, disse Grunberger.
“Eles afirmam que, em comparação com o placebo, a cápsula de insulina oral reduziu a HbA1c em 0,6% clinicamente significativo. Este é um dos esforços, e vamos ver se acaba na clínica. ”
Um novo comprimido de insulina oral foi utilizado pela Novo Nordisk. A empresa relatou resultados de um estudo controlado de fase 2, randomizado, duplo-cego e duplo-manequim, com insulina oral 338 (I338), fase 2, um análogo de insulina basal de ação prolongada em forma de comprimido com o caprato de sódio para melhorar a absorção. Em um estudo publicado em março de 2019 no The Lancet Diabetes & Endocrinology , os pesquisadores relataram que o I338 melhorou com segurança a resposta glicêmica de 25 adultos sem ingestão de insulina com diabetes tipo 2, sem evidências de diferença quando comparados à insulina glargina administrada por via subcutânea.
O desenvolvimento adicional foi interrompido porque as doses de insulina I338 eram altas e a produção das quantidades necessárias de I338 foi considerada não comercialmente viável.
“O custo é outra barreira aqui”, disse Isaacs. “Como muita insulina é quebrada no trato gastrointestinal, você precisa ter quantidades maiores. Para o que pode ser 10 U, você pode precisar de 100 U de insulina em uma formulação oral. É semelhante ao que vimos com o semaglutido oral (Ozempic, Novo Nordisk), o primeiro agonista do receptor oral de GLP-1. É uma dose mais alta, de até 14 mg, contra 1 mg na versão injetável, e deve ser tomada de maneira especial, 30 minutos antes de se comer. Existem truques para conseguir que as formulações orais funcionem. ”
Outras questões também devem ser considerados com formulações orais, de acordo com Susan Cornell, PharmD, CDCES, Membro do Conselho Editorial do Endocrine Today e diretor associado de educação experiencial e professora associada de prática de farmácia na Universidade de Midwestern Chicago College of Pharmacy.
“Existem empresas por aí trabalhando nisso, mas agora você tem essa pílula – realmente, um dispositivo de entrega – dentro do seu corpo”, disse Cornell ao Endocrine Today. “A primeira pergunta seria: isso fará mal? Então, quando o corpo elimina o dispositivo, o que isso está fazendo com o meio ambiente? Alguns desses dispositivos contêm metal. Isso está entrando no sistema de água. Aqui estamos fazendo campanha sobre bisfenol A (BPA) e garrafas de água, mas algo assim pode ser tão ruim ou pior. Também temos que manter a segurança em mente. ”
Insulina inalada
Uma insulina inalatória de ação rápida (Afrezza, MannKind), aprovada pelo FDA em 2015 para melhorar a resposta glicêmica em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2, é conhecida por sua capacidade de lidar com a hiperglicemia pós-prandial, disse Grunberger. O medicamento, que começa a funcionar 12 a 15 minutos após a inalação, foi aprovado quase uma década após a primeira insulina humana em pó aprovada pela FDA (Exubera, Pfizer) ter sido retirada do mercado em 2007 devido às baixas vendas.
“A MannKind usa sua tecnologia Technosphere para fornecer insulina diretamente para os pulmões”, disse Grunberger. “A ideia aqui é um dispositivo mais amigável ao paciente. Quando você injeta insulina nos pulmões, há uma camada de uma célula entre o saco de ar e a circulação, portanto ela funciona muito rapidamente. Pode reduzir o medo de qualquer hiperglicemia pós-prandial. ”
A insulina inalada, no entanto, tem algumas das mesmas limitações que uma formulação oral, de acordo com Irl B. Hirsch, MD, professor de medicina na Universidade de Washington School of Medicine, em Seattle.
“Existem muitas dificuldades em obter insulina suficiente”, disse Hirsch ao Endocrine Today . “Mesmo assim, quando você tem algo, está construindo fábricas para a quantidade de insulina necessária, porque precisará de uma quantidade muito grande. Mesmo quando usamos o Afrezza agora, é necessário muito pó de insulina para introduzir um pouco de insulina no sistema. ”
Oral-lyn, um spray bucal de insulina (Generex), também permanece em desenvolvimento. Em 2015, o Centro de Projeto Molecular e Pré-Formulações da Universidade de Toronto aprimorou a formulação Oral-lyn para torná-la mais atraente para pessoas com diabetes e possíveis parceiros de comercialização, disse Grunberger. As alterações incluíram um aumento na biodisponibilidade da insulina no produto e uma redução no número de sprays necessários para alcançar um controle prandial eficaz da glicose.
Este ano, o NuGenerex Diabetes Research Center acelerou o desenvolvimento do reformulado Oral-lyn-2 para diabetes tipo 2 e Altsulin para o tratamento de diabetes tipo 1, disse Grunberger, acrescentando que os programas devem começar no primeiro trimestre de 2020.
Apesar dos avanços, a captação de insulina inalada tem sido baixa, disse Isaacs.
“A insulina inalada provavelmente está subutilizada”, disse Isaacs. “Não podemos usá-los em bombas de insulina, então essa é uma barreira. Pessoas que fumam ou têm asma não podem usá-lo. A dosagem também é diferente, por isso pode ter algo a ver com o nível de conforto de uma pessoa. Algumas pessoas simplesmente não sabem disso e também precisam ser administradas com frequência. Podemos usá-lo além de outras insulinas; é ótimo para corrigir glicose alta. Não é para todos.
Patch de insulina ‘inteligente’
Em fevereiro, pesquisadores da UCLA, da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte e do MIT anunciaram o teste bem-sucedido de um adesivo inteligente para entrega de insulina que poderia um dia monitorar e gerenciar os níveis de glicose em pessoas com diabetes e fornecer a dose necessária de insulina.
Em um estudo de prova de conceito publicado na Nature Biomedical Engineering em fevereiro, Jicheng Yu, estudante de doutorado no departamento conjunto de engenharia biomédica da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e da Universidade Estadual da Carolina do Norte em Raleigh, e colegas relataram que o adesivo transdérmico removível, contendo microagulhas carregadas com insulina e uma matriz polimérica sensível à glicose não degradável, demonstrou regular a glicose em camundongos e mini-porcos deficientes em insulina.
“Sob condições hiperglicêmicas, as unidades de ácido fenilborônico dentro da matriz polimérica formam reversivelmente complexos de glicose-boronato que – devido ao aumento da carga negativa – induzem o inchaço da matriz polimérica e enfraquecem as interações eletrostáticas entre a insulina e os polímeros carregados negativamente, promovendo a rápida liberação de insulina ”, escreveram os pesquisadores.
“O adesivo inteligente de insulina utiliza a química para liberar insulina paralelamente às flutuações de glicose”, John Buse, MD, PhD, diretor do Diabetes Center, diretor do Instituto de Ciências Clínicas e Translacionais da Carolina do Norte, reitor executivo associado de pesquisa clínica da A Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill, e principal pesquisadora do estudo, disse ao Endocrine Today . “Os resultados nos modelos de diabetes em ratos e porcos são impressionantes.”
Os pesquisadores agora estão solicitando a aprovação da FDA para realizar ensaios clínicos em seres humanos.
“Se traduzido com sucesso para uso humano, pode reduzir drasticamente a carga do tratamento com insulina”, disse Buse. “Esse esforço exigirá ajustar a formulação para ajustá-la à aplicação em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2 e, em seguida, demonstrar segurança e eficácia. Estamos otimistas de que esse esforço será bem-sucedido, mas levará tempo. ”
Formulação semanal
A PhaseBio está desenvolvendo o PE0139, a chamada insulina basal de ação super prolongada para pessoas com diabetes doseada como uma injeção semanal. O PE0139 é uma molécula de insulina nativa totalmente madura (cadeias B e A) fundida geneticamente com um biopolímero de polipeptídeo do tipo elastina (ELP). O composto é fabricado usando o sistema de expressão Escherichia coli à base de ELP da PhaseBio , onde a redobragem do medicamento ocorre naturalmente no citosol, de acordo com a empresa.
“Isso é essencialmente como um hexâmero em esteróides que será liberado lentamente durante uma semana”, disse Cornell. “Atualmente, oferecemos combinações de dose fixa de insulina com agonistas do receptor GLP-1, mas são diários. Se tivermos insulina uma vez por semana e você puder combiná-la com um agonista do receptor de GLP-1, uma vez por semana, imagine isso. Para mim, esse é o empolgante produto final que está chegando, em termos de molécula. ”
A empresa afirmou que a formulação simples facilita a co-formulação com agonistas do receptor GLP-1, incluindo o GLP-1, proprietário da PhaseBio, GLP-1, PB1023 e outros agonistas do receptor GLP-1.
“Quando você ouve falar sobre insulina semanalmente, há preocupações com a administração, uma vez que ela dura tanto tempo no corpo, assim como a titulação”, disse Isaacs. “Vimos com a insulina degludec, que tem uma meia-vida longa, que reduziu a incidência de hipoglicemia e permite mais flexibilidade com a dosagem, onde não é necessário se preocupar com doses perdidas. A insulina semanal pode apresentar uma boa oportunidade, especialmente quando você observa a melhora da adesão observada com agonistas semanais dos receptores de GLP-1. Estou empolgado com isso.
Otimizando dispositivos para diabetes
À medida que os novos avanços da insulina avançam no pipeline de desenvolvimento, a tecnologia é otimizada – bombas, CGMs, sistemas híbridos de administração de insulina em circuito fechado – que podem oferecer as maiores melhorias para a pessoa com diabetes no momento, disse Nathan.
“Neste ponto, é um refinamento na maneira como fornecemos insulina necessária”, disse Nathan. “Insulinas mais rápidas seriam melhores? Sim, mas acredito que a melhoria seria marginal. Precisamos concluir o trabalho que já foi iniciado – enviando mais esforços para tornar o diabetes tipo 1 mais tratado com segurança e tornar essas terapias mais acessíveis para todos. ”
Hirsch concordou, observando que os avanços na entrega de insulina em circuito fechado continuarão a tornar toda a tecnologia do diabetes mais automatizada.
“O que queremos ver no diabetes tipo 1 é tudo automatizado, mesmo automatizado para pessoas que decidem não usar bombas”, disse Hirsch. “O sensor informa ao paciente a quantidade de insulina a ser consumida e o paciente não precisa ser tão preciso com a contagem de carboidratos. Se você disser a uma caneta inteligente que fará uma grande refeição, ela saberá quanta insulina deve ser administrada. Eu acho que uma insulina de ação ultra-ultra-rápida – mais rápida do que a que temos no mercado agora – tornará isso ainda melhor? Pode ser, mas nossas insulinas atuais provavelmente serão boas o suficiente para a maioria das pessoas. ”
Hirsch disse que as metas para a próxima década devem se concentrar na melhoria da qualidade de vida das pessoas com diabetes, além de trabalhar para melhorar a acessibilidade e o custo da insulina.
“Não precisamos fabricar insulina ‘perfeita'”, disse Hirsch. “Se tivermos como alvo uma glicose no sangue igual à de uma pessoa sem diabetes, nunca chegaremos lá. Por outro lado, conseguir que uma pessoa com diabetes tenha um controle extremamente bom, quase sem hipoglicemia, um intervalo de tempo de 80% a 90% e uma HbA1c quase sempre abaixo de 7%, esses são objetivos muito mais viáveis para o indivíduo. próximos 10 anos. ”
Fonte: Endocrine Today, 18 de maio de 2020 Por: Regina Schaffer
Referências:
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
Para maiores informações:
- John Buse, MD, PhD, can be reached at the University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; email: john_buse@med.unc.edu.
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, can be reached at 555 W. 31st St., Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; email: scorne@midwestern.edu.
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, can be reached at Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; email: grunberger@gdi-pc.com.
- Irl B. Hirsch, MD, can be reached at UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St., Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: ihirsch@uw.edu.
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, can be reached at Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave., Cleveland, OH 44195; email: isaacsd@ccf.org; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, can be reached at Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St., #340, Boston, MA 02114; email: dnathan@mgh.harvard.edu.
Divulgações:
Buse relata que recebe apoio de pesquisa ou atua como consultor da Adocia, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cirius Therapeutics Inc., CSL Behring, Dance Biopharm, Dexcom, Elcelyx Therapeutics, Eli Lilly, Intarcia, Johnson & Johnson, Lexicon, MannKind, Metavention , NovaTarg, Novo Nordisk, Neurimmune AG, Pendulum Therapeutics, Sanofi, Senseonics, Stability Health, Theracos, Tolerion, vTv Therapeutics e Zafgen e possui opções de ações em Mellitus Health, Pendulum Therapeutics, PhaseBio e Stability Health. Cornell relata que faz parte de um conselho consultivo da Novo Nordisk. Hirsch relata que recebeu apoio de pesquisa da Medtronic Diabetes e é consultor da Abbott Diabetes Care, Bigfoot e Roche. Isaacs relata que recebeu honorários de consultora da Dexcom e Novo Nordisk.