A sotagliflozina, um novo tipo de inibidor do cotransportador de sódio-glicose, mostrou os diversos benefícios que essa classe de medicamentos oferece, juntamente com algumas novas reviravoltas em um par de testes principais internacionais que, juntos, envolveram cerca de 12.000 pacientes com diabetes tipo 2.
Benefícios sem precedentes foram observados pela primeira vez com um medicamento, a sotagliflozina (Zynquista), que produz a inibição do cotransportador 2 de sódio-glicose e também a inibição do SGLT1.
Eles incluíram uma grande redução em ambos os infartos e derrames; uma capacidade de reduzir significativamente a hiperglicemia em pacientes com disfunção renal grave com uma taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) de 25-29 mL / min por 1,73 m 2 ; capacidade de iniciar com segurança e eficácia em pacientes ainda hospitalizados (mas estáveis) devido a um episódio agudo de insuficiência cardíaca ; e uma redução notável do risco relativo de 37% em morte cardiovascular, hospitalizações por insuficiência cardíaca ou uma consulta ambulatorial urgente por insuficiência cardíaca em 739 dos pacientes inscritos em ambos os ensaios que tinham insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF).
Esses estudos produziram, pela primeira vez, evidências de ensaios controlados, prospectivos e randomizados de que um medicamento poderia melhorar o desfecho de pacientes com ICFEP.
Todos esses novos resultados vieram além dos benefícios usuais que os médicos geralmente observaram com os inibidores SGLT2 já existentes no mercado dos EUA: reduções na morte cardiovascular e hospitalizações por insuficiência cardíaca entre todos os pacientes com diabetes tipo 2, preservação da função renal e redução da hemoglobina A1c entre pacientes com DM2 com níveis de eTFG de pelo menos 30 mL / min por 1,73 m 2 .
“Os dados parecem espetaculares”, resumiu Deepak L.Bhatt, MD, que apresentou os resultados dos dois ensaios, SOLOIST-WHF e SCORED , em palestras nas sessões científicas virtuais da American Heart Association.
“Acho que o sotagliflozin tem potencial para ser o melhor da classe”, com base nos vários atributos adicionais mostrados nos dois testes, disse ele em entrevista. “Mostramos que é muito seguro, bem tolerado e eficaz.”
Os resultados primários foram uma redução significativa do risco relativo de 33% com o tratamento com sotagliflozina, em comparação com o placebo na taxa de mortes cardiovasculares totais, hospitalizações por insuficiência cardíaca ou consultas ambulatoriais urgentes por insuficiência cardíaca durante pouco mais de 9 meses de acompanhamento médio entre os pacientes com T2D recentemente hospitalizado por insuficiência cardíaca em SOLOIST-WFH. E uma redução significativa do risco relativo de 26% com sotagliflozina para o mesmo desfecho após um acompanhamento médio de pouco mais de 14 meses no SCORED, que envolveu pacientes com DM2 e doença renal crônica.
“Sotagliflozin acrescenta à história do inibidor SGLT2” e os resultados do SOLOIST-WHF “podem mudar nosso foco para pacientes vulneráveis com insuficiência cardíaca aguda com oportunidade de tratamento durante a fase de transição”, quando esses pacientes deixam o hospital, comentou Jane E.Wilcox, MD, debatedor designado do estudo e cardiologista de insuficiência cardíaca da Northwestern Medicine em Chicago.
Um Inibidor Duplo de SGLT
O que diferencia a sotagliflozina dos inibidores de SGLT2 é que ela não apenas inibe essa proteína, mas também SGTL1, que reside principalmente no trato gastrointestinal e é a principal via de absorção intestinal de glicose. Bhatt disse que desconhecia quaisquer outros inibidores SGLT1 / 2 atualmente em testes clínicos avançados.
A atividade da sotagliflozina contra a proteína SGLT1 provavelmente explica sua capacidade de cortar os níveis de A1c em pacientes com disfunção renal grave, uma condição que impede a redução da glicose pelos inibidores do SGLT2. No SCORED, que randomizou 10.584 pacientes com T2D em 750 locais de estudo em 44 países, 813 pacientes (8%) tiveram uma eTFG de 25-29 mL / min por 1,73 m 2 no momento da inscrição. O tratamento com sotagliflozina levou a um corte médio de 0,6% na A1c neste subgrupo e na mesma quantidade média entre os pacientes com TFGs de 30-60 mL / min por 1,73 m2.
“Esta é uma grande descoberta para endocrinologistas e médicos de cuidados primários” que tratam pacientes com T2D que têm disfunção renal grave, disse Bhatt, professor de medicina da Harvard Medical School em Boston. “É uma razão boa o suficiente para aprovar esta droga.”
O mesmo mecanismo também pode estar por trás de outra descoberta inesperada no SCORED. O tratamento com sotagliflozina reduziu a taxa de episódios totais de morte cardiovascular, IAM não fatal ou AVC não fatal em 1,6% absoluto, em comparação com o placebo, e em 23% relativos. Este benefício foi amplamente impulsionado por uma redução do risco relativo total de 32% em IMs e uma redução do risco relativo de 34% no total de AVC, ambas diferenças significativas.
“Nenhum inibidor de SGLT2 mostrou uma redução no AVC e os sinais de MI foram misturados. Os efeitos consideráveis do MI e do AVC são exclusivos da sotagliflozina”, em comparação com os inibidores de SGLT2, e provavelmente refletem um ou mais mecanismos que resultam do bloqueio do intestino SGLT1 e um corte na captação de glicose GI, disse Bhatt. “Provavelmente algum mecanismo novo que não entendemos totalmente.”
Em contraste com esses dois benefícios que provavelmente são exclusivos das drogas que inibem a proteína SGLT1, a sotagliflozina mostrou dois outros benefícios notáveis e sem precedentes que são provavelmente generalizáveis aos inibidores de SGLT2.
O primeiro é o benefício surpreendente para HFpEF. Nem o SOLOIST, que matriculou 1.222 pacientes com DM2 e apenas hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca, nem o SCORED, que matriculou pacientes com DM2 e doença renal crônica com base exclusivamente em uma eTFG de 25-60 mL / min por 1,73 m 2 , excluiu os pacientes com ICFEP , definido como pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos 50%. Os dois estudos juntos incluíram um total de 739 desses pacientes e eles se dividiram de maneira bastante uniforme entre o tratamento com sotagliflozina ou placebo.
A análise combinada mostrou que a taxa de incidência para o desfecho primário em SOLOIST e SCORED foi de 59% com placebo e 39% com sotagliflozina, uma redução absoluta de 11,6 eventos / 100 pacientes-ano e uma redução significativa de 37% do risco relativo, com um número necessário para tratar para prevenir 1 evento por ano evento de 9.
“Eu acho que tem havido alguma hesitação em usar inibidores de SGLT2 em pacientes com DM2 com ICFEP” devido à escassez de dados nesta população, embora a rotulagem e as recomendações da sociedade não excluam isso. “Espero que essa descoberta mova a agulha e também melhore a captação do inibidor SGLT2, que tem sido baixa”, disse ele.
Também é Seguro Logo Após a Descompensação da Insuficiência Cardíaca Aguda
O outro achado provavelmente generalizável para os inibidores do SGLT2 deriva do desenho do SOLOIST-WHF, que testou a eficácia e segurança de iniciar a sotagliflozina em pacientes com DM2 assim que eles ficaram estáveis após a hospitalização por descompensação da insuficiência cardíaca aguda.
“Mostrar segurança e eficácia quando iniciado no hospital é muito significativo, porque diz aos pacientes que esse medicamento é importante e que eles devem permanecer nele”, o que deve melhorar a adesão, previu Bhatt, que também é diretor executivo de Programas Cardiovasculares Intervencionistas do Brigham e Hospital da Mulher em Boston. “Esse é o caminho de tratamento definitivo para evitar que os pacientes caiam nas rachaduras” e não recebam um inibidor SGLT2.
SOLOIST-WHF inscreveu pacientes hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca que também necessitaram de tratamento diurético intravenoso, mas se tornaram estáveis o suficiente para fazer a transição para um diurético oral e sair do oxigênio. Durante um acompanhamento médio de pouco mais de 9 meses (ambos SOLOIST-WHF e SCORED terminaram antes do planejado devido a uma mudança no patrocínio da empresa farmacêutica), o tratamento com sotagliflozina cortou o desfecho primário em cerca de 33%, em comparação com o placebo, e com uma redução absoluta de 25 eventos por 100 pacientes-ano para um número necessário para tratar de 4.
A sotagliflozina produziu um nível surpreendentemente alto de eficiência do tratamento, impulsionado pela alta taxa de eventos nesses pacientes recentemente descompensados. O benefício também apareceu rapidamente, com uma redução significativa nos eventos perceptíveis em 28 dias.
Extrapolar essa descoberta para os inibidores de SGLT2 “não é um grande salto de fé”, disse Bhatt.
“Há um papel para a sotagliflozina na insuficiência cardíaca aguda. Ela mostrou benefícios nesses pacientes em fase de transição de alto risco”, disse Wilcox.
Simultaneamente à apresentação de Bhatt, os resultados do SOLOIST-WHF e do SCORED foram publicados online no New England Journal of Medicine.
Os testes foram patrocinados inicialmente pela Sanofi e, mais recentemente, pela Lexicon. Bhatt recebeu financiamento para pesquisa de ambas as empresas e também de várias outras empresas. Ele também é consultor de várias empresas. Wilcox foi consultor da Boehringer Ingelheim e da Medtronic.