A metformina afeta a recirculação da bile intestinal e a composição da microbiota intestinal (aumentando a abundância de espécies de Akkermansia), que são alteradas na obesidade e no diabetes.
Os efeitos da metformina na microbiota intestinal parecem reduzir a inflamação local e sistemicamente, modulando a resposta imune das células imunes que residem no intestino, tecido adiposo e fígado.
Esse mecanismo provavelmente contribui, pelo menos em parte, para os efeitos de redução da glicose, sensibilização à insulina e promoção da saúde da metformina.
A metformina também aumenta a captação de glicose no tecido muscular e adiposo.
A metformina reduz o apetite. Um efeito direto de redução do apetite no cérebro – possivelmente via GDF15 – foi sugerido, mas efeitos indiretos como resultado da náusea associada à metformina e outras interferências hormonais também podem ter um papel.
GDF15 é uma mitocina de resposta ao estresse que possui ampla ação cardioprotetora e neuroprotetora e afeta a biogênese mitocondrial.
As concentrações sistêmicas de GDF15 aumentam 2,5 vezes após a administração de metformina, e o GDF15 medeia os efeitos de redução do apetite e de peso da droga (mas não seu efeito de redução da glicose).
Camundongos transgênicos com superexpressão de GDF15 têm expectativa de vida mais de 15 semanas a mais do que os camundongos sem superexpressão de GDF15.
No entanto, envelhecimento, fragilidade e muitos estados de doença (câncer, doenças cardiovasculares e insuficiência cardíaca e renal) estão associados a níveis elevados de GDF15.
Especula-se que esse paradoxo pode refletir uma mudança de uma resposta adaptativa benéfica mediada por GDF15 ao estresse para uma resposta mal-adaptativa prejudicial, dependendo da intensidade do estresse.
Os efeitos da metformina sobre hormônios e citocinas, como GLP-1, insulina (relevante para o metabolismo da glicose, câncer e envelhecimento), adiponectina e FGF21 (uma mitocina associada à extensão da vida em modelos animais) podem potencializar seus outros efeitos benéficos.
A metformina se liga e ativa a histona desacetilase SIRT1
A ativação do SIRT1 reduz a incidência de doenças cardiovasculares, câncer, neurodegeneração e apetite, promovendo assim um envelhecimento saudável.
A metformina reduz as modificações epigenéticas relacionadas à idade, incluindo a metilação do DNA e a senescência celular, e suporta a reprogramação metabólica de células pluripotentes longe da diferenciação terminal.
Acredita-se que a metformina atue direta e indiretamente contra o câncer.
Suas ações anticancerígenas indiretas incluem a redução sistêmica de glicose, insulina, marcadores inflamatórios e concentrações de IGF-1 (figura 2) e aumento da atividade imunológica contra células cancerígenas.
A ação potencial da metformina na via do hormônio do crescimento-IGF-1 foi destacada em um estudo exploratório em acromegalia, que sugeriu que a droga tinha um efeito protetor contra o desenvolvimento de pólipos colônicos.
As ações diretas da metformina podem ser divididas em ações dependentes de AMPK e independentes de AMPK.
Atuando via AMPK, a metformina pode aumentar as concentrações do supressor de tumor p53 e reduzir as concentrações das moléculas promotoras de câncer mTOR, folato e o fator de transcrição c-MYC.
A via inflamatória mediada por interleucina-6 também é regulada negativamente através da redução da AMPK do NFκB.
Além disso, a inibição direta de mTOR é relatada via Rag GTPases.
As ações antiproliferativas da metformina também podem resultar de reduções nas concentrações de succinato, que permitem que KDM2A, uma histona demetilase, reduza as concentrações de rRNA, impedindo assim a divisão celular.
A metformina pode aumentar a apoptose e a autofagia em células cancerígenas e reduzir as concentrações de espécies reativas de oxigênio e o estimulador do ciclo celular ciclina D.
Em camundongos nus homozigotos fêmeas de 6 semanas de idade xenoenxertados com neuroblastomas humanos, a metformina inibiu significativamente o crescimento de tumores sólidos.
As células tumorais normalmente usam a glicólise mesmo em ambientes ricos em oxigênio (o efeito Warburg), um processo metabólico ativado pelo HIF1A ativado por mTORC1.
A metformina esgota o HIF1A por meio de um mecanismo dependente de AMPK, diminuindo assim a proliferação celular e a progressão do tumor.
Estudos de câncer mostram a ampla gama de mecanismos postulados de ação da metformina e os prováveis efeitos pleiotrópicos da droga.
A elucidação das vias pelas quais a metformina atua em outras condições, especialmente no envelhecimento, é ainda mais desafiadora.
É plausível que múltiplos mecanismos interajam e desempenhem diferentes funções agudamente e a longo prazo, dependendo das circunstâncias metabólicas e do meio hormonal e inflamatório.
A via mTOR parece central para muitas das propriedades antiinflamatórias, antimitóticas e antienvelhecimento da metformina, e liga os efeitos da metformina, pelo menos em parte, àqueles atribuídos à restrição calórica e à sinalização do hormônio do crescimento .
Conforme discutido em outro lugar, a rapamicina prolonga a vida útil em organismos, incluindo leveduras e mamíferos.
Ensaios sobre a capacidade da rapamicina de retardar o envelhecimento em humanos estão em andamento (por exemplo, NCT04488601).
A rapamicina e a metformina inibem cada uma o complexo proteico mTORC1 através de diferentes mecanismos.
A rapamicina pode causar resistência hepática à insulina através da inibição do mTORC2, enquanto a metformina ativa a AMPK melhorando essa resistência hepática à insulina.
Será interessante saber se os efeitos antienvelhecimento da rapamicina são replicados em humanos, devido às preocupações sobre o aumento da resistência à insulina da rapamicina.
Dados em camundongos sugerem que a adição de metformina à rapamicina pode aumentar os efeitos antienvelhecimento, mas esse efeito sinérgico ainda não foi demonstrado em ensaios clínicos.
• Visando o Envelhecimento
O avanço da idade é um fator de risco para diabetes, doenças cardiovasculares, câncer, mal de Alzheimer e muitas outras condições.
Visar processos específicos de envelhecimento poderia, assim, melhorar a saúde e os resultados em pessoas com várias condições.
A metformina estendeu o tempo de vida e a expectativa de vida em C elegans por meio de vários mecanismos, inclusive por meio da indução de um estado de restrição alimentar via AMPK e alterações no microbioma.
No entanto, em organismos C elegans antigos, a metformina exacerbou a disfunção mitocondrial relacionada à idade, resultando em encurtamento da vida.
Modelos de roedores mostraram possíveis benefícios de prolongamento da vida com metformina.
No entanto, a metformina sozinha não prolongou a vida em camundongos geneticamente heterogêneos em estudos rigorosos e bem alimentados do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA.
Esses estudos testaram os efeitos antienvelhecimento de muitas combinações de agentes farmacológicos (por exemplo, aspirina, rapamicina, acarbose, 17α-estradiol, ácido nordihidroguaiarético, glicina e Protandim, uma mistura de cinco extratos botânicos) com efeitos benéficos reprodutíveis.
Embora nenhum efeito benéfico tenha sido registrado com metformina, a combinação de metformina e rapamicina foi eficaz em camundongos de ambos os sexos.
Embora os resultados da monoterapia com metformina tenham sido decepcionantes, os pesquisadores não foram dissuadidos de estudar os efeitos antienvelhecimento da metformina em estudos humanos (provavelmente encorajados pelos dados epidemiológicos discutidos anteriormente nesta revisão).
No UK Prospective Diabetes Study, a administração de metformina a pessoas com sobrepeso e diabetes tipo 2 reduziu a mortalidade por todas as causas em 36% em comparação com outros tratamentos.
Dados epidemiológicos de estudos observacionais, em grande parte realizados em pessoas com diabetes tipo 2, geralmente sugerem que a metformina está associada a benefícios cardiovasculares e de câncer.
No entanto, tais estudos são inerentemente propensos a vieses e nem todos os estudos observacionais mostraram benefícios de sobrevida significativos com a metformina.
Em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, cruzado em adultos mais velhos com intolerância à glicose, expressão gênica modulada pela metformina associada à função metabólica (PCK1, SDHC e CETP) e ao ciclo celular (E2F1, PARP1 e RET)— isto é, caminhos implicados no envelhecimento.
A metformina também melhora potencialmente a inflamação, especialmente nas células T, e estudos observacionais sugeriram uma redução na mortalidade por pneumonia e COVID-19 em pacientes hospitalizados que tomam metformina.
Para investigar se a metformina poderia reduzir a morbidade relacionada à idade em pessoas sem diabetes, o estudo TAME foi projetado.
Os investigadores pretendem recrutar 3.000 participantes (com idades entre 65 e 79 anos) para o estudo, cujo objetivo primário é o tempo para o desenvolvimento de doenças relacionadas à idade (ou seja, comprometimento cognitivo, câncer, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral e morte).
Se os resultados do estudo forem positivos, eles podem estabelecer o envelhecimento como uma condição médica que pode estar sujeita a intervenção.
A prevenção da fragilidade, outro fator importante no envelhecimento, também está sendo testada em vários ensaios de metformina em pré-diabetes (tabela).
O exercício é considerado uma intervenção não farmacológica chave para reduzir o envelhecimento.
A baixa massa muscular se correlaciona com pouca mobilidade, incapacidade e mortalidade em adultos mais velhos.
No entanto, a administração de metformina juntamente com o treinamento de resistência progressiva em um ensaio clínico de idosos sem diabetes pareceu neutralizar os aumentos de massa e força muscular induzidos pelo treinamento.
O ganho de massa muscular em resposta ao exercício também foi atenuado em participantes com pré-diabetes e diabetes.
A atenuação da adaptação mitocondrial e a redução da sensibilidade à insulina de todo o corpo ao exercício também foram observadas em idosos saudáveis com fatores de risco para diabetes que receberam metformina, sugerindo que a metformina não tem benefícios aditivos nessas coortes, pelo menos no curto prazo.
• Estudos Cardiovasculares
A adição de metformina à insulina para o tratamento do diabetes tipo 2 no UK Prospective Diabetes Study foi associada a uma melhora de 40% nos desfechos macrovasculares secundários em comparação com o uso de insulina isoladamente.
Em pessoas sem diabetes, os resultados foram mistos.
A metformina reduziu a progressão para diabetes tipo 2 em 31% em uma coorte de alto risco (que apresentava concentrações elevadas de glicose plasmática em jejum e pós-carga, mas não diabetes) e foi associada a reduções nos fatores de risco cardiovascular e carga aterosclerótica em homens (mas não em mulheres) em comparação com modificações no estilo de vida.
Em comparação com o placebo, a metformina também melhorou os substitutos cardiovasculares da carga aterotrombótica, atividade da doença e perfil de infecção em pacientes com doenças inflamatórias crônicas em doses médias a altas de glicocorticóides.
Foi associado a reduções na hipertrofia cardíaca, um preditor independente de mortalidade, em pessoas com pré-diabetes ou resistência à insulina.
No entanto, em comparação com o placebo, a metformina não melhorou as frações de ejeção do ventrículo esquerdo nem reduziu os eventos cardiovasculares adversos ou a mortalidade 4 meses após a intervenção coronária percutânea primária para infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.
Também não afetou a espessura média-intimal da carótida em pacientes com doença arterial coronariana em uso de estatinas.
Além disso, nem a metformina nem a intervenção no estilo de vida reduziram a frequência de eventos cardiovasculares maiores em um estudo com 21 anos de acompanhamento.
Espera-se que o estudo GLINT esclareça o efeito da metformina nos resultados macrovasculares em pessoas na atenção primária que não têm diabetes, mas apresentam alto risco cardiovascular.
O estudo de viabilidade para o ensaio apoiou o efeito de redução do colesterol LDL da metformina.
O recrutamento planejado para GLINT é de 20 000 participantes.
O estudo VA-IMPACT (NCT02915198) também está em andamento, com inscrição planejada de 7.868 participantes.
Os pesquisadores pretendem avaliar se, em comparação com o placebo, a metformina reduz o tempo para infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização coronária urgente ou morte em pacientes com pré-diabetes e doença aterosclerótica estabelecida.
O tempo até o início do diabetes ou diagnóstico de câncer são resultados secundários.
• Estudos de Câncer
Uma meta-análise de 65 540 casos de câncer em pessoas com diabetes (de 11 estudos de coorte prospectivos, 16 estudos de caso-controle, 14 estudos de coorte retrospectivos e seis ensaios clínicos publicados entre 1998 e 2013) identificou uma redução de 31% na incidência geral de câncer e uma redução de 34% na mortalidade por câncer com o uso de metformina.
Notavelmente, não houve uma redução consistente no câncer em nenhum órgão específico.
Uma análise dos registros eletrônicos de saúde de mais de 100 000 pacientes com câncer sugeriu uma melhora na sobrevida do câncer em pacientes que tomavam metformina em comparação com aqueles que tomavam outras terapias hipoglicemiantes para diabetes tipo 2 e em comparação com pacientes sem diabetes.
Outra meta-análise sugeriu que a terapia adjuvante com metformina poderia aumentar a sobrevida global no câncer, particularmente câncer de próstata e colorretal.
Esses achados devem ser interpretados no contexto dos projetos amplamente observacionais dos estudos dos quais os dados foram extraídos, estudos que são propensos a vieses.
Embora os dados epidemiológicos sejam muito encorajadores, os benefícios sugeridos da metformina não foram validados de forma convincente em estudos prospectivos.
Até agora, apenas alguns pequenos estudos randomizados controlados sugeriram que a metformina reduz a incidência de câncer ou tumorigênese.
Duas meta-análises não apoiaram o uso de metformina no câncer.
Mais pesquisas podem fornecer mais esclarecimentos.
• Função Cognitiva
Dados epidemiológicos sugerem que o aumento da resistência à insulina está associado à diminuição da função cognitiva independente da linha de base HbA1c e IMC.
Em um estudo observacional de pacientes com diabetes tipo 2, a prevalência de demência foi menor naqueles que tomavam metformina do que naqueles que tomavam tiazolidinedionas, mas não naqueles que tomavam sulfoniluréias (dados para HbA1c não foram relatados).
A metformina foi associada a uma redução de 51% no comprometimento cognitivo em pessoas com diabetes tipo 2 (em comparação com pessoas com diabetes tipo 2 que não tomavam metformina), conforme medido pelo Mini-Mental State Examination após o controle de vários fatores de risco, com os melhores resultados naqueles que tomam metformina por mais de 6 anos.
No entanto, outro estudo sugeriu um risco aumentado de mau desempenho cognitivo em pacientes que tomam metformina em comparação com aqueles que não tomam metformina, embora sua metodologia tenha sido criticada.
Resultados mistos foram relatados para a doença de Alzheimer: em estudos de uso de metformina a longo prazo, o aumento da biogênese de peptídeos amilóides e um risco ligeiramente aumentado de doença de Alzheimer foram observados em pessoas que tomavam metformina em comparação com não usuários, enquanto a melhora das alterações semelhantes à doença de Alzheimer foi descrita em um modelo in vitro de diabetes tipo 2.
Entre os participantes do estudo do resultado do Programa de Prevenção do Diabetes, a metformina ou as intervenções no estilo de vida não foram associadas a um melhor desempenho cognitivo 12 anos após a randomização em comparação com os pacientes que foram inicialmente designados aleatoriamente para receber placebo.
A metformina foi considerada cognitivamente segura, no entanto.
Pior desempenho cognitivo foi associado a pior glicemia no momento do teste.
Em um pequeno ensaio clínico, a metformina melhorou a função cognitiva e os sintomas depressivos em comparação com o placebo em pessoas com depressão e diabetes tipo 2, e a melhora da memória foi observada com a metformina em comparação com o placebo em um estudo piloto de pessoas sem diabetes.
Em estudos com camundongos, a metformina melhorou a cognição (aparentemente via angiogênese no cérebro) e foi documentada a remielinização de neurônios danificados no cérebro, o que poderia ter levado a melhores interações sociais.
• Perfil de Segurança e Limitações
A metformina está em uso há mais de 60 anos e tem um perfil de segurança muito bom em pessoas com e sem diabetes.
É considerado pela OMS como um dos medicamentos mais seguros e eficazes.
No entanto, a prescrição mais ampla de metformina corre o risco de causar danos.
Além disso, a metformina já pode ser detectada em várias fontes ambientais, como rios, lagos, oceanos e água potável.
Distúrbio gastrointestinal de curta duração é comum quando a metformina é iniciada, embora geralmente possa ser evitado com titulação lenta da dose ou pela prescrição de preparações de liberação lenta.
Algumas pessoas não toleram nenhuma formulação de metformina disponível por razões que não são totalmente compreendidas.
Embora a tolerância gastrointestinal melhore com o tempo, os problemas estomacais provavelmente são parcialmente responsáveis pela baixa adesão à metformina em comparação com outros tratamentos para diabetes, conforme mostrado em uma meta-análise que incluiu mais de 1,6 milhão de pessoas com diabetes tipo 2.
A baixa adesão também foi observada em pessoas sem diabetes no estudo de viabilidade do GLINT.
A dose, o momento e a formulação ideais de metformina para outras indicações além da redução da glicose no diabetes são desconhecidos.
A eficácia clínica da metformina também varia, e uma interação com o relógio circadiano foi sugerida.
Há esperança de que a metformina de liberação retardada possa ser útil em pacientes com insuficiência renal (através da redução do risco de acidose láctica), que apresentam alto risco cardiovascular.
No entanto, o efeito da metformina de liberação retardada em parâmetros não relacionados à glicose é desconhecido em pacientes com diabetes e insuficiência renal.
Alguns dados em pessoas com síndrome dos ovários policísticos sugerem a necessidade de doses mais altas de metformina para produzir um efeito no tecido adiposo, por exemplo.
Acidose láctica, uma complicação potencialmente fatal, foi relatada em cerca de oito por 100 000 pacientes em uso de metformina, principalmente naqueles com insuficiência renal.
A metformina deve ser descontinuada na prática clínica normal em doentes com taxas de filtração glomerular estimadas inferiores a 30 ml/min/1·73 m2.
Nenhum caso de hipoglicemia ou acidose láctica foi relatado pelo grupo de pesquisa do Programa de Prevenção de Diabetes, que forneceu dados de acompanhamento de mais de 18 000 pacientes por ano para metformina.
O tratamento prolongado com metformina foi associado à deficiência de vitamina B12 (geralmente leve).
O monitoramento das concentrações de vitamina B12 e a prescrição de terapia de reposição, se necessário, provavelmente são justificados porque baixas concentrações podem afetar negativamente a função cognitiva.
A metformina é rotineiramente prescrita para pessoas em idade reprodutiva e é usada na gravidez (atravessa a placenta).
Embora a metformina seja considerada segura na gravidez, são necessários estudos com filhos adultos de pessoas que tomaram metformina durante a gravidez.
Observacionalmente, em um estudo prospectivo nacional, o uso paterno pré-concepção de metformina foi associado ao aumento de defeitos congênitos genitais em meninos.
Embora a causa fosse incerta e a prevalência fosse baixa, afetando 0,9% dos bebês do sexo masculino cujo pai biológico tomou metformina dentro de 3 meses após a concepção (em comparação com 0,24% dos bebês do sexo masculino cujos pais não tomaram metformina antes da concepção), o achado é importante epidemiologicamente e individualmente, dada a ampla prescrição de metformina.
Modelos animais também mostram os riscos potenciais da metformina profilática em indivíduos saudáveis.
Assinaturas transcriptômicas sugeriram efeitos hipertensivos em camundongos, e aumento do envelhecimento e redução da expectativa de vida foram observados em C elegans tratados com metformina mais tarde na vida.
A toxicidade da metformina também foi relatada em células humanas de passagem tardia.
Em última análise, o conhecimento insuficiente dos mecanismos do envelhecimento, distúrbios relacionados à idade e modos de ação da metformina significa que o potencial da metformina para causar danos em circunstâncias metabólicas específicas não pode ser descartado.
• Sumário
A eficácia da metformina (além de seus efeitos redutores de glicose) em várias condições relacionadas à idade e limitantes da expectativa de vida, como câncer e doenças cardiovasculares, em alguns – mas não em todos – estudos observacionais, estudos em animais e ensaios clínicos apoiam o potencial de prolongamento da vida da droga mas há muitas controvérsias.
Os benefícios da metformina são mais firmemente estabelecidos em pacientes com obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2, mas não são claros em pessoas sem diabetes e em termos de efeitos antienvelhecimento mais amplos.
Estudos estão em andamento para esclarecer os possíveis efeitos antienvelhecimento em pessoas saudáveis.
Nesta fase, não apoiamos a prescrição de metformina em pessoas saudáveis fora dos contextos de ensaios clínicos.
• Conclusões
Na busca de estratégias antienvelhecimento, as evidências dos papéis do hormônio do crescimento e do IGF-1 são convincentes.
Os resultados parecem inequívocos em modelos de camundongos, mas a tradução dessas descobertas para o aumento da longevidade em humanos ainda não foi comprovada, e nenhum ensaio controlado randomizado foi feito para avaliar os efeitos do antagonismo do hormônio do crescimento no envelhecimento em indivíduos saudáveis.
O mTOR integra sinais do hormônio do crescimento, IGF-1, aminoácidos e outras vias de sinalização, como insulina e AMPK, e atua como um regulador central do metabolismo dos mamíferos (figura 2).
A inibição de mTOR foi proposta para promover a longevidade.
A metformina parece alterar a ação do IGF-1 diretamente e via AMPK, e também parece inibir o mTOR, as vias efetoras finais do hormônio do crescimento e a sinalização do IGF-1, potencialmente fornecendo benefícios antienvelhecimento ao suprimir o eixo sem as consequências associadas com bloqueio total.
A metformina também foi implicada na redução da produção do hormônio do crescimento (embora em uma linha celular de adenoma hipofisário in vitro) e no aumento da produção de FGF21, que foi relatado como causador de resistência ao hormônio do crescimento.
É improvável que a metformina sozinha produza suficientemente a extensão da vida associada à supressão genética do eixo hormônio do crescimento-IGF-1 em camundongos.
No entanto, mostra-se promissora em contribuir para o envelhecimento saudável.
Mudanças no estilo de vida, como restrição alimentar sem desnutrição, podem ser um complemento útil, com efeitos nas concentrações de hormônio do crescimento e IGF-1 e ações a jusante.
A restrição alimentar também é capaz de estimular a AMPK e inibir a mTOR para promover a autofagia e os benefícios associados.
A metformina pode ajudar na restrição alimentar por meio da ação do GDF15, e tanto a metformina quanto a restrição alimentar estão implicadas nos efeitos antienvelhecimento por meio de vias não relacionadas ao hormônio do crescimento e não IGF-1 – por exemplo, ativação da sirtuína.
A restrição alimentar abrange muitas mudanças dietéticas possíveis.
Jejum ou redução de calorias podem ser difíceis de aderir e podem ser insuficientes para alterar substancialmente as vias metabólicas para conferir benefício de sobrevivência.
Provavelmente serão necessárias dietas miméticas personalizadas com alterações nos macronutrientes, além de agentes miméticos farmacológicos para produzir efeitos antienvelhecimento.
Embora as intervenções dietéticas sejam intensivas em recursos, a restrição alimentar agora é estritamente recomendada em pessoas com pré-diabetes ou diabetes, com ou sem tratamento concomitante com metformina, por causa de seus benefícios comprovados em várias frentes.
Futuros estudos clínicos para avaliar a combinação de metformina e restrição alimentar em indivíduos saudáveis podem fornecer informações interessantes sobre uma possível abordagem terapêutica segura para ajudar a aumentar o tempo de saúde – se não também o tempo de vida.
Fonte:
EndoNews: Lifelong Learning
Inciativa premiada no Prêmio Euro – Inovação na Saúde
By Alberto Dias Filho – Digital Opinion Leader
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