Pacientes com diabetes tipo 2 que iniciaram recentemente com um inibidor do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) não apresentaram risco adicional de fratura em 6 meses ou 1 ano em comparação com pacientes que iniciaram com um inibidor de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).
Neste estudo de uma grande coorte de pacientes ambulatoriais idosos em Otário, Canadá , é importante ressaltar que isso se manteve independentemente da taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) em pacientes com doença renal crônica (DRC) principalmente leve associada ao diabetes, mas também DRC menos grave ou moderada .
“Até onde sabemos, este é o primeiro estudo desse tipo a examinar especificamente o risco de fratura em pacientes com DRC”, escrevem Andrea Cowan, MD, Western University, Londres, Ontário, Canadá, e colegas.
“Isso fornece mais garantia no mundo real de que ,os inibidores de SGLT2 , podem ser prescritos com segurança sem um risco maior de fratura”, concluem em seu artigo publicado on-line em 22 de maio no Clinical Journal of the American Society of Nephrology.
Essas descobertas adicionam “ao crescente corpo de evidências relacionadas à segurança dos inibidores de SGLT2”, concorda Mirela Dobre, MD, em um editorial que acompanha.
Mas Dobre, assim como os pesquisadores e outro especialista, apontaram limitações do estudo, como o acompanhamento de 1 ano.
O estudo “deve encorajar a continuação de estudos básicos e clínicos para determinar com mais certeza seu risco potencial de fraturas, especialmente em indivíduos com DRC avançada (TFGe < 30 mL/min/1,73m 2 )” que foram excluídos deste estudo, acrescenta Dobre, da Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio.
“Se tal risco for encontrado, são sugeridas intervenções para aliviá-lo, que podem incluir aglutinantes de fosfato para atenuar o acúmulo de fosfato, suplementos ativos de vitamina D para suprimir o hormônio da paratireoide e sua subsequente remodelação óssea e, por último, mas não menos importante, recomendações para seguir uma dieta com baixo teor de fosfato. dieta rica em frutas e vegetais”.
Necessário Estudos Sobre o Uso a Longo Prazo de Inibidores de SGLT2 e Risco de Fratura
O maior uso de inibidores de SGLT2, acrescenta Dobre, “provavelmente irá inclinar o equilíbrio do perfil de benefício versus efeito colateral nos próximos anos e pode provar ou refutar seu papel no metabolismo ósseo e aumento do risco de fratura”.
“Até então, continuaremos caminhando na linha tênue na tentativa de fornecer aos nossos pacientes com DRC avançada o melhor atendimento possível”, conclui.
Convidado a comentar, Simeon I. Taylor, MD, PhD, que não esteve envolvido com a pesquisa, concordou.
“Para mim, a principal mensagem deste estudo é que não parece haver um risco enormemente aumentado de fratura óssea que se manifestaria após tomar inibidores de SGLT2 por um período muito curto de tempo – menos do que o tempo necessário para obter o benefícios esperados do medicamento”, observou ele em um e-mail ao Medscape Medical News .
“Provavelmente não seria sensato interpretar esse fato como garantia em relação aos riscos associados ao uso crônico da droga (por exemplo, mais de 5 ou 10 anos)”, acrescentou Taylor, da Divisão de Endocrinologia, Diabetes e Nutrição, Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland, Baltimore.
“Se eventualmente o uso crônico desses medicamentos aumentar o risco de fratura em pacientes suscetíveis, seria valioso poder identificar os pacientes de maior risco e projetar estratégias de mitigação de risco. Enquanto isso, pode ser prematuro . Em vez disso, pode ser mais construtivo permanecer atento e estar atento à possibilidade de risco”, acrescentou.
Risco de Fratura Elevado na Linha de Base em DRC
Em seu artigo, Cowan e colegas observam que pacientes com DRC “têm um risco de fratura de duas a cinco vezes maior em comparação com a população em geral”.
No entanto, em alguns estudos randomizados controlados por placebo, os inibidores de SGLT2 foram associados a um risco maior de fraturas esqueléticas, possivelmente relacionadas ao hiperparatireoidismo secundário e aumento da renovação óssea (também comum na DRC), observam os pesquisadores.
E então eles investigaram se o risco de fratura era maior com inibidores de SGLT2 do que com inibidores de DPP-4 (que não estão ligados ao aumento do risco de fratura).
Eles levantaram a hipótese de que, se isso fosse verdade, o risco seria maior em pacientes com DRC mais grave (menor TFGe).
Em um banco de dados de seguro de saúde universal de prescrições para residentes de Ontário, Canadá com 66 anos ou mais, os pesquisadores identificaram 38.994 pacientes ambulatoriais que receberam recentemente um inibidor de SGLT2 e 105.700 pacientes ambulatoriais que receberam um inibidor de DPP-4 entre 1º de julho de 2015 (a data mais antiga em que os inibidores de SGLT2 foram cobertos) e 30 de setembro de 2019.
Foram excluídos aqueles com DRC avançada e aqueles em diálise, pois os inibidores de SGLT2 foram contraindicados nesses pacientes durante o período do estudo.
A Empagliflozina foi o inibidor de SGLT2 mais comumente prescrito, seguido por Canagliflozina e Dapagliflozina . A Sitagliptina foi o inibidor de DPP-4 mais comumente prescrito, seguido por Linagliptina e Saxagliptina .
Os pesquisadores usaram escores de propensão para combinar 38.994 usuários de inibidores de SGLT2 com 37.449 usuários de inibidores de DPP-4. Os pacientes em cada grupo pareado por propensão tinham idade média de 72 anos e 40% eram mulheres.
Aos 180 dias, o número de fraturas foi semelhante em cada grupo: 172 fraturas no grupo inibidor de DPP-4 e 170 fraturas no grupo inibidor de SGLT2 (razão de risco ponderada [HR], 0,95; IC 95%, 0,79 – 1,13).
O número de fraturas em diferentes locais, assim como as consultas hospitalares por quedas, hipoglicemia ou hipotensão também foram semelhantes em cada grupo.
Aos 365 dias, o número de fraturas também foi semelhante em cada grupo: 360 fraturas no grupo inibidor de DPP-4 e 329 fraturas no grupo inibidor de SGLT2 (HR ponderado, 0,88; IC 95%, 0,77 – 1,00).
Os pacientes também foram agrupados em quatro categorias de eGFR:
- ≥ 90 mL/min/1,73m 2 (17% dos pacientes)
- 60 a < 90 mL/min/1,73m 2 (60% dos pacientes)
- 45 a < 60 mL/min/1,73m 2 (17% dos pacientes)
- 30 a < 45 mL/min/1,73m 2 (6% dos pacientes).
Novamente, em cada categoria de função renal, o risco de fratura após 180 dias ou após 365 dias foi semelhante em pacientes que receberam um inibidor de SGLT2 ou um inibidor de DPP-4.
” Ainda Não se Tem uma Decisão Final ” sobre Risco de DRC Moderada ou Grave
Cowan e colegas reconhecem que o estudo não tinha poder estatístico para poder estratificar os pacientes por tipo de inibidor de SGLT2. A maioria das prescrições desse tipo de medicamento foi para Empagliflozina, que está associada ao menor número de hiperfosfatemia e hiperparatireoidismo . Pode ter havido fatores de confusão residuais que eles não levaram em conta e as fraturas podem ter ocorrido após 1 ano.
Dobre observa que os pesquisadores “montaram uma coorte robusta de indivíduos com DRC leve”, mas enfatizaram que “o júri ainda está fora” em relação ao efeito dos inibidores de SGLT2 no metabolismo ósseo e fraturas em indivíduos com DRC avançada, e apenas 6% desses tomar um inibidor de SGLT2 apresentou eGFR < 45 mL/min/1,73m 2 .
Ela especulou que, “com o uso prolongado de inibidores de SGLT2, além de 1 ano, em indivíduos com DRC mais avançada, podemos observar um aumento na carga de fraturas ósseas nos próximos anos”.
Além disso, “Canagliflozina, que é a droga associada às fraturas mais relatadas em estudos randomizados, foi tomada por apenas um terço da coorte”, diz Dobre, “enquanto a Empagliflozina, que está associada ao menor número de anormalidades do metabolismo ósseo, representou a maioria das prescrições e pode ter impulsionado os resultados finais.”
“Na análise de fraturas no CANVAS, a Canagliflozina foi associada a um aumento muito pequeno na incidência de fraturas no início do estudo, mas parecia haver um ponto de inflexão na curva de risco em torno de 24 semanas”, disse Taylor.
“O aumento associado à droga na incidência de fraturas foi mais aparente no período de tempo entre 24 e 104 semanas”, continuou ele. “Isso sugere que o desfecho de 180 dias no presente estudo foi quase certamente muito cedo para ser informativo. risco de fratura óssea.”
Este estudo foi apoiado pelo ICES, que é financiado pelo Ministério da Saúde e Cuidados de Longo Prazo de Ontário. Cowan relatou emprego na Universidade de Western Ontario e foi apoiado pela Divisão de Nefrologia, o Lawson Health Research Institute, Physicians Services Incorporated e a Schulich School of Medicine and Dentistry. As divulgações para os outros autores estão listadas no artigo. Taylor é consultor da Ionis Pharmaceuticals.