Revisão de Ensaios Clínicos Randomizados

Revisão de Ensaios Clínicos Randomizados

DISCUSSÃO :

A presente revisão sistemática e metanálise avaliou 126 ECRs com mais de 740.000 indivíduos-ano e mostrou que a mudança absoluta na HbA1c e a meta ≤ 7,0% estavam associadas à redução do risco de MACE em terapias baseadas em SGLT2i, DPP4i, pioglitazona ou GLP1-RA, sem evidência de aumento da mortalidade.

Nossos resultados estão de acordo com metanálises anteriores e mostraram que a mudança absoluta na HbA1c e uma HbA1c alcançada ≤ 7,0% em pacientes com DM2 está associada a reduções leves no risco de MACE.

Em desacordo com nossos achados, Wang et al. reuniram 15 estudos com 88.266 indivíduos com diabetes tipo 2 e relataram que uma HbA1c <7,0% não melhorou os desfechos cardiovasculares.

Vale ressaltar que sua metanálise produziu alta heterogeneidade e reúna vários desenhos de estudo, incluindo ensaios com síndromes coronarianas pós-agudas, como DIGAMI-1.

Nossa abordagem diferencial nesta metanálise foi realizar uma pesquisa bibliográfica mais abrangente e, portanto, com maior poder estatístico e avaliar SGLT2i, DPP4i, pioglitazona e GLP1-RA de forma independente.

Nossos achados também estão de acordo com os resultados dos ECRs projetados para investigar os efeitos cardiovasculares da obtenção de HbA1c ≤ 7,0%, como ACCORD, VADT e ADVANCE.

Esses ensaios randomizaram indivíduos para placebo ou redução intensa de glicose com regimes à base de insulina/sulfonilureia, e o controle intensivo da glicose não diminuiu a incidência de eventos macrovasculares.

Ao analisar 139 ECRs com todos os ADTs, os resultados da nossa meta-regressão não apoiam o papel de alcançar a HbA1c <7,0% na incidência de MACE.

Isso só foi verdade especificamente para SGLT2i, DPP4i, pioglitazona e GLP1-RA (69 ensaios), o que sugere que os regimes à base de insulina e sulfonilureia alteram a relação entre a redução da glicose (HbA1c alcançada) e o risco de MACE.

Existem várias explicações para esses achados, incluindo que os regimes à base de insulina e sulfonilureia aumentam o risco de ganho de peso e hipoglicemia grave.

Os efeitos adversos têm efeitos cardiovasculares negativos que podem comprometer qualquer benefício potencial da redução da glicose.

Em uma revisão sistemática e metanálise com 903.510 indivíduos, a hipoglicemia grave foi associada a um maior risco de doença cardiovascular (risco relativo 2,05, intervalo de confiança de 95% 1,74-2,42; p < 0,001).

Episódios graves de hipoglicemia estão associados ao aumento dose-dependente do risco de infarto do miocárdio, bem como mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca.

Os riscos para todos os desfechos foram maiores dentro de 1 ano a partir da data do índice e mostraram tendências decrescentes com o acompanhamento.

Do ponto de vista fisiopatológico, os eventos hipoglicemiantes desencadeiam inflamação, liberação de catecolaminas e ativação simpática, levando a um ambiente pró-trombótico, aumentando a viscosidade do sangue e promovendo ativação/agregação plaquetária, mobilização de leucócitos e coagulação.

Juntos, esses mecanismos levam à disfunção endotelial, diminuição da vasodilatação, arritmias e aumento da carga de trabalho cardíaca, contribuindo para o risco de eventos cardiovasculares.

Notavelmente, embora nossa metanálise não tenha capturado heterogeneidade significativa entre os ECRs em relação ao risco de MACE dentro das classes de ADT, houve um desequilíbrio acentuado nas características basais dos indivíduos matriculados em ECRs com HbA1c ≤ 7,0% em comparação com os ECRs que atingiram HbA1c >7,0%.

Os ECRs que atingiram HbA1c >7,0% tiveram duração mais curta e indivíduos mais frequentemente inscritos com DM2 a longo prazo (> 8-10 anos de doença).

Embora isso seja esperado, nenhuma metanálise prévia ajustou as regressões para esses importantes cofatores.

Assim, neste estudo, realizamos um passo à frente usando análises multivariadas de meta-regressão ajustando para a duração do DM2, duração do acompanhamento e o efeito do tratamento no braço ativo, e confirmamos que alcançar a HbA1c ≤ 7,0% com SGLT2i, GLP1-RA, DPP4i ou pioglitazona estava associada a um risco diminuído de MACE em comparação com > 7,0%.

Alguns achados desta metanálise indicam uma contribuição potencial da redução da glicose no sangue na redução de eventos macrovasculares.

Com SGLT2i, DPP4i, pioglitazona ou GLP1-RA, os ECRs com HbA1c pós-terapia ≤ 7,0% foram consistentemente associados a um risco 9% menor de MACE em comparação com os ECRs que atingiram HbA1c >7,0%, independentemente das terapias utilizadas.

Foi encontrada uma tendência linear entre MACE e HbA1c na faixa de 6,5-8,0%, sem evidência de curvas em forma de U ou J e em uma magnitude de associação semelhante à relatada entre hiperglicemia e MACE em estudos observacionais.

Planejamos verificar essa associação por uma meta-regressão baseada exclusivamente em DPP4i, cujos ECRs demonstraram um baixo risco de hipoglicemia grave, sem ganho de peso e sem benefício cardiovascular direto.

No entanto, o tamanho da amostra com a combinação desses ECRs não forneceu poder estatístico suficiente para esta análise.

Encontramos um efeito muito semelhante de SGLT2i, GLP1RA e pioglitazona na diminuição do risco de MACE.

Como comentado acima, esses efeitos resultam de uma ampla gama de mecanismos, que são concomitantes e difíceis de dissociar de seus efeitos de redução de glicose.

Assim, embora esta metanálise indique a existência de um efeito direto da redução dos níveis de glicose no sangue na incidência de MACE, nossos dados não nos permitem determinar o tamanho exato desse efeito.

NOSSO ESTUDO TINHA LIMITAÇÕES

Primeiro, nossos resultados foram obtidos por análise de meta-regressão de ECRs, que é inferior às análises no nível do paciente.

No entanto, nas análises de sensibilidade, quando avaliamos diferentes cenários, excluindo ensaios clínicos com maiores exposições, notamos resultados semelhantes.

Em segundo lugar, não incluímos ECRs projetados especificamente para insuficiência cardíaca com ou sem diabetes evidente, como EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved, já que sua adição adicionaria um viés complexo à nossa análise.

Em terceiro lugar, como mencionado acima, SGLT2i, pioglitazona e GLP1-RA demonstraram mecanismos de redução de risco MACE que são independentes do controle glicêmico ou hipoglicemia.

Portanto, os dados disponíveis não nos permitem estimar com precisão a magnitude do efeito da redução dos níveis de glicose no sangue na redução do MACE.

Em resumo, reduções mais intensas na HbA1c e níveis mais baixos de HbA1c alcançados com SGLT2i, DPP4i, pioglitazona e GLP1-RA estão associados a um risco reduzido de MACE.

O direcionamento da HbA1c entre 6,5 e 7% com SGLT2i, GLP1-RA, pioglitazona ou DPP4i pode estar associado à redução do risco cardiovascular à luz das evidências disponíveis de ECR.

Fonte:

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