Objetivo:
Os efeitos da herança glicêmica do diabetes tipo 2 na mortalidade por todas as causas na (ACM) e infarto do miocárdio (MI) não foram explicados.
Examinamos suas relações com valores de HbA1c individuais anteriores e exploramos o impacto potencial de instituir mais cedo, em comparação com a terapia retardada de redução da glicose.
Projeto de Pesquisa e Métodos
As funções de risco de ACM e MI de vinte anos foram estimadas a partir do diagnóstico de diabetes tipo 2 em 3.802 participantes do Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido.
O impacto dos valores de HbA1c ao longo do tempo foi analisado ponderando-os de acordo com sua influência nos riscos de ACM e MI a jusante.
Resultados
As taxas de risco para HbA1c uma unidade percentual maior para ACM foram 1,08 (IC 95% 1,07-1,09), 1,18 (1,15-1,21) e 1,36 (1,30-1,42) em 5, 10 e 20 anos, respectivamente, e para MI foi 1,13 (1,11-1,15) em 5 anos, aumentando para 1,31 (1,25-1,36) em 20 anos.
A imposição de uma unidade percentual de HbA1c menor a partir do diagnóstico gerou uma redução de risco de ACM de 18,8% (IC 95% 21,1–16,0) 10–15 anos mais tarde, ao passo que atrasar essa redução até 10 anos após o diagnóstico mostrou uma redução de risco sete vezes menor 2,7% (3,1–2,3).
As reduções de risco de IM correspondentes foram de 19,7% (22,4–16,5) ao diminuir a HbA1c no diagnóstico e três vezes menor de 6,5% (7,4–5,3%) quando imposto 10 anos depois.
Conclusões
Os efeitos do legado glicêmico observados no diabetes tipo 2 são amplamente explicados pelos valores históricos de HbA1c tendo um impacto maior do que os valores recentes nos resultados clínicos.
A detecção precoce do diabetes e o controle intensivo da glicose desde o momento do diagnóstico são essenciais para maximizar a redução do risco de longo prazo de complicações glicêmicas.
Introdução
O UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrou que o controle glicêmico intensivo, que alcançou níveis de HbA1c 0,9% mais baixos em média em comparação com o controle glicêmico convencional, reduziu o risco de complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2 (T2D).
Os riscos de mortalidade por todas as causas (ACM) e infarto do miocárdio (MI) não foram reduzidos, embora a redução numérica de 16% do risco de MI tenha sido limitada estatisticamente significativa (P=0,052).
Uma meta-análise subsequente em nível de paciente de Ação para Controlar o Risco Cardiovascular em Diabetes (ACCORD), Ação em Diabetes e Doença Vascular: Avaliação Controlada por MR Preterax e Diamicron (ADVANCE), UKPDS e Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), no entanto, confirmou uma redução de 15% no risco de MI para uma HbA1c 0,88% mais baixa.
O monitoramento pós-teste de dez anos dos participantes sobreviventes do UKPDS, com virtualmente nenhuma diferença glicêmica entre aqueles randomizados previamente para estratégias glicêmicas intensivas ou convencionais, revelou reduções de risco relativo de 16% para ACM (P=0,007) e 15% para MI (P=0,01)
Esses achados, sugerindo que há um efeito “legado” conferido por um controle glicêmico aprimorado anterior com efeitos cada vez mais benéficos sobre os riscos de ACM e MI ao longo do tempo, ajudaram a influenciar as diretrizes para defender uma terapia redutora de glicose precoce mais intensiva pós-diagnóstico.
Muitos pacientes, entretanto, ainda não atingem suas metas glicêmicas.
Como são necessários recursos significativos para promover a detecção precoce do diabetes (por exemplo, triagem de grandes populações) e para otimizar o controle glicêmico após o diagnóstico, é essencial para cuidadores, pacientes e tomadores de decisão saber até que ponto o controle glicêmico intensivo precoce pode reduzir o risco de complicações a longo prazo.
Nesta análise UKPDS, examinamos o grau em que as relações entre os valores históricos individuais de HbA1c ao longo do tempo e os riscos a jusante de ACM e MI podem explicar o efeito do legado glicêmico T2D.
Conclusões
• Principais conclusões
Nesta análise do UKPDS e seu período de monitoramento pós-teste, descobrimos que os valores históricos de HbA1c foram associados a fortes efeitos legados para a incidência a jusante de ACM e MI.
As análises que exploram o impacto de atrasar a imposição de uma HbA1c 1% menor até 10 anos após o diagnóstico de diabetes, em comparação com fazer isso imediatamente, mostraram uma redução de risco sete vezes menor para ACM em 10-15 anos.
Em 10-20 anos após o diagnóstico, o risco de morte foi reduzido em três vezes quando a HbA1c foi reduzida desde o diagnóstico.
Efeitos dependentes do tempo semelhantes foram observados para MI, mas os efeitos legados da HbA1c foram numericamente maiores para ACM do que para MI.
O impacto sobre os riscos de ACM e MI de atrasar a imposição do controle glicêmico melhorado após o diagnóstico de diabetes aumentou continuamente com o tempo.
Assim, um nível de HbA1c superior de uma unidade de porcentagem (11 mmol / mol) foi associado a um risco de ACM 8% maior em 5 anos, aumentando para 36% em 20 anos.
Os riscos para ACM e MI foram capturados pela HbA1c, enquanto o grupo de estratégia glicêmica atribuído não foi significativo quando a HbA1c foi incluída no modelo.
Este achado apoia fortemente o fato de que as reduções de risco de ACM e MI em longo prazo observadas no grupo de estratégia glicêmica intensiva do UKPDS são impulsionadas pela introdução precoce de controle glicêmico aprimorado.
O efeito legado um pouco mais forte que vemos para ACM, em comparação com MI, reflete a redução do risco de ACM aumentada de 6% para 13% durante o monitoramento pós-teste do UKPDS, enquanto o grau de redução do risco de MI permaneceu essencialmente inalterado (16% vs. 15%).
• Outros Estudos
A existência de um forte efeito legado do controle glicêmico precoce na doença cardiovascular é apoiada por achados de estudos de pacientes com diabetes tipo 1.
No acompanhamento de Epidemiologia de Intervenções e Complicações do Diabetes (EDIC) do estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), os participantes previamente designados para terapia glicêmica intensiva tiveram menos eventos de doença cardiovascular, embora a diferença glicêmica entre os grupos intensivos e convencionais não fossem mantidas.
As reduções de ACM e MI não foram observadas com terapia glicêmica intensiva em nenhum dos três estudos de redução de glicose em grande escala realizados ao longo de 3–5 anos em pacientes com DM2 geralmente de longa duração.
Isso pode refletir as reduções de risco inicialmente menores com HbA1c melhorada ou a introdução tardia de controle glicêmico melhorado em pacientes com diabetes de longa duração.
Minimizar a hiperglicemia desempenha um papel importante na redução do risco de complicações diabéticas, particularmente complicações microvasculares, enquanto outras drogas redutoras de glicose, como a metformina, análogos do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e inibidores do cotransporter 2 de sódio-glicose, provavelmente também atuam por meio de mecanismos adicionais não redutores de glicose para reduzir os riscos de ACM e IM.
No entanto, embora os riscos de IM e morte tenham diminuído ao longo do tempo, eles permanecem substancialmente maiores para pessoas com DM2.
• Explicações e Interpretações
O efeito legado da hiperglicemia precoce nas complicações diabéticas parece explicar o impacto crescente dos valores históricos de HbA1c nos riscos de ACM e MI ao longo do tempo.
Os efeitos legados em T2D e “memória metabólica” no diabetes tipo 1 têm sido objeto de muito debate.
Certas vias associadas às complicações do diabetes podem ser ativadas mais tarde, mas iniciadas a partir de aumentos precoces na glicose, onde espécies reativas de oxigênio têm sido propostas para desempenhar um papel essencial.
A razão pela qual os efeitos legados são um pouco maiores para ACM do que MI é especulativa.
É possível que, até certo ponto, a morte possa ocorrer de forma retardada por várias complicações relacionadas ao diabetes (incluindo IAM), um fato que pode explicar como a HbA1c afeta a morte e IAM com o tempo.
A hiperglicemia precoce levando à nefropatia, iniciando processos que aumentam os riscos futuros de ACM e MI, incluindo hipertensão, metabolismo lipídico alterado e processos inflamatórios, também pode ser um contribuinte importante.
Em vários estudos, as complicações renais têm sido os principais fatores de risco para doenças cardiovasculares futuras e mortalidade.
• Implicações
Embora o controle glicêmico precoce mais intensivo em participantes do UKPDS com T2D recém-diagnosticado tenha mostrado reduções de risco de ACM e IAM em longo prazo, associações com valores individuais de HbA1c históricos e seus efeitos em longo prazo não foram estudadas.
Aqui, mostramos que impor uma HbA1c mais baixa imediatamente após o diagnóstico de T2D está associada a reduções de risco várias vezes maiores em ACM e MI 10–20 anos depois, em comparação com a redução tardia de HbA1c.
A DM2 é uma epidemia mundial que afeta > 463 milhões de indivíduos e causa uma grande proporção de eventos renais, visuais e cardiovasculares graves, bem como amputações e menor expectativa de vida.
Além disso, muitas pessoas têm diabetes não detectado.
Nossos resultados indicam que as sociedades devem se concentrar ainda mais na detecção precoce de T2D e na otimização da glicose.
Além disso, programas para crianças e adultos sem diabetes podem prevenir ou retardar o início do diabetes e, assim, minimizar a exposição glicêmica em um período de tempo ainda mais precoce.
Hoje, as diretrizes recomendam a triagem de grupos de alto risco (por exemplo, indivíduos obesos e parentes de primeiro grau de indivíduos com DM2) mas existem poucos programas estruturais em muitos países.
Se a DM2 permanecer sem detecção, os níveis de glicose podem aumentar ao longo de muitos anos sem sintomas, mas com valores elevados de HbA1c que estão associados a um risco muito elevado, como mostramos aqui; por exemplo, uma HbA1c 2% (22 mmol / mol) mais alta aumenta o risco de ACM em 40% após 10 anos e em 86% após 20 anos.
Outra implicação é que o controle glicêmico contribui mais para o risco de ACM e MI do que se pensava anteriormente.
Nosso estudo encontrou um aumento de risco ACM de > 30% em 20 anos por unidade de aumento de HbA1c em comparação com 10–20% em estudos anteriores.
A diferença se deve aos efeitos crescentes ao longo do tempo, o que provavelmente aumentará ainda mais para muitos pacientes ao longo do horizonte de vida.
Além da necessidade de detecção precoce de diabetes e otimização glicêmica, nossos achados apoiam a necessidade de controle glicêmico estrito ao tratar pessoas com DM2 na prática clínica.
Os efeitos dos tratamentos para redução da glicose em estudos de desfechos cardiovasculares provavelmente subestimaram os efeitos do controle glicêmico porque os efeitos benéficos, de acordo com os resultados atuais, aumentam em pelo menos 15-20 anos e, portanto, muito além da duração da maioria dos estudos, que geralmente têm sido de 3 a 5 anos.
As reduções de risco cada vez maiores vistas aqui ao longo do tempo precisam ser consideradas ao se tomar decisões de tratamento na prática clínica, redigir diretrizes e realizar análises econômicas de cuidados de saúde.
Esses resultados também são de interesse à luz da atual pandemia de doença coronavírus de 2019.
Indivíduos com DM2 com alto risco de mortalidade após a infecção por doença coronariana em 2019 são geralmente aqueles com complicações avançadas de diabetes.
Para ajudar a minimizar esses riscos em futuras epidemias virais, nossos achados destacam a necessidade crucial de implementação precoce do controle glicêmico intensivo em pessoas com DM2 recém-diagnosticado para reduzir os danos aos órgãos-alvo.
• Pontos Fortes e Limitações
Os pontos fortes de nosso estudo incluem o acompanhamento de longo prazo do UKPDS com dados detalhados de HbA1c e complicações julgadas.
Além disso, os participantes foram monitorados desde o diagnóstico de T2D, que é essencial para capturar o máximo de informações possível sobre os efeitos hiperglicêmicos iniciais.
O modelo que utilizamos mostrou-se anteriormente melhor ajustado do que os modelos e variáveis tradicionais utilizados para descrever a HbA1c em relação às complicações diabéticas.
Embora mostre um bom ajuste aqui, não podemos excluir confusão residual devido à natureza observacional do estudo.
Em particular, pode haver confusão parcial entre a variável HbA1c estudada, que varia de forma não linear com o tempo desde o diagnóstico, e os efeitos não lineares da duração do diabetes.
Nenhuma das análises de sensibilidade conduzidas, entretanto, revelou tais padrões.
Como as análises atuais se concentraram no impacto relativo dos valores históricos de HbA1c, não avaliamos os fatores de risco além da idade, sexo e grupo de tratamento.
Além disso, deve-se observar que hábitos de vida saudáveis, que podem estar associados à melhora do controle glicêmico e não foram controlados na análise atual, também podem influenciar o risco de IM e mortalidade.
Para estimativas futuras da probabilidade de ACM ou MI para indivíduos, será essencial incluir outros fatores de risco e covariáveis.
No entanto, a HbA1c já é conhecida por ser um fator de risco independente para IM e ACM, conforme mostrado em vários estudos, incluindo o UKPDS.
No estudo atual, os valores de HbA1c intraindividuais (ou seja, para cada participante) foram avaliados para determinar suas contribuições relativas ao longo do tempo para MI e ACM.
Embora seja de interesse determinar e também ajustar os efeitos dependentes do tempo de outros fatores de risco (tabagismo, peso, pressão arterial e perfis lipídicos), eles não variaram muito ao longo do tempo no UKPDS e em tais análises seria complexo de executar.
O uso de estatinas e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosteron
É possível que, ao reduzir o risco cardiovascular geral, eles possam, até certo ponto, influenciar o efeito atribuído aos valores históricos de HbA1c, mas não alterar fundamentalmente a relação entre HbA1c e complicações.
Em conclusão, os efeitos adversos da HbA1c em ACM e MI aumentam ao longo do tempo.
Existem fortes efeitos legados de HbA1c para ambos os resultados, mas parecem maiores para ACM.
Dados esses grandes efeitos legados, a detecção precoce de T2D (triagem) e a otimização glicêmica precisam de maior ênfase nas diretrizes, pelos prestadores de cuidados de saúde e na prática clínica para prevenir complicações de longo prazo de forma mais eficaz e atingir uma expectativa de vida mais normal para pessoas com T2D.
Fonte:
Instagram:@dr.albertodiasfilho, EndoNews: Lifelong Learning
Inciativa premiada no Prêmio Euro – Inovação na Saúde
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